異丙酚用于胸外科手術患者的藥代動力學和血藥濃度檢測

馮銳 鄭穎 張俊貞 王明霞 劉江 杜文力 尉曉然

胸外科手術是一項創傷性極大的手術，可引起機體強烈的應激反應，導致機體代謝、免疫及血流動力學方面的一系列改變，不僅增加麻醉管理的難度，而且易導致圍手術期的并發癥與病死率增加。因此，胸外科手術對麻醉處理的要求是極高的［1］。異丙酚是一種新型快速短效靜脈麻醉藥，主要用于全身麻醉的誘導和維持，已成為麻醉學研究的熱點。目前國內對異丙酚的研究多為靶控輸注方式，此方法雖提高了靜脈麻醉的精確度，但對儀器要求較高，花費較大。因此，本文就靜脈注射異丙酚用于胸外科手術患者的藥代動力學特征進行探討，以期減少費用，完成高質量麻醉，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇美國麻醉醫師協會(ASA)評級為Ⅰ～Ⅱ級的胸外科全身麻醉手術患者7例，年齡40～60歲，體重指數不超過30%，除以下情況者:對吸入麻醉藥及阿片類藥物禁忌者;有明顯的呼吸、循環、肝、腎功能損害和高血壓患者;術前1周服用影響異丙酚藥物者;有酗酒及藥物濫用史者。所有受試者試驗前均簽署患者知情同意書，試驗方案經河北醫科大學第四醫院倫理委員會審查通過。

1.2 儀器 高效液相色譜儀，包括515泵、474熒光檢測器(美國Waters公司)Millennium32色譜工作站，Symmetry C18色譜柱;麻醉機Datex-Ohmeda Capnomac UltimaTM芬蘭;呼吸機Datex-Ohmeda 7900 Smart Vent芬蘭。

1.3 藥品和試劑 異丙酚對照品(捷利康中國有限公司，批號:051103);麝香草酚(分析純，上海香料助劑廠);空白血漿(河北醫科大學第四醫院血液中心);甲醇為色譜純;水為重蒸餾水。

1.4 麻醉方法 所有患者均于麻醉前30 min肌內注射咪達唑侖 0.05 mg/kg 和阿托品 0.5 mg［2］。患者入手術室后開放一側上肢靜脈通路，輸注復方乳酸鈉注射液8 ml/kg，麻醉誘導靜脈注射異丙酚2.5 mg/kg，待患者意識消失后靜脈注射羅庫溴銨，行氣管插管，插管成功后，連接Ohmeda7900型呼吸機行間歇正壓通氣，呼吸頻率為14～16次/min，潮氣量8～10 ml/kg，I∶E為1∶1.5，調節氧流量為1 L/min，PETCO2控制在30 ～35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。持續吸入七氟醚，間斷注射維庫溴銨0.03 mg/kg維持肌松。術畢給予新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗殘留肌松作用，患者自主呼吸完全恢復(呼吸頻率＞10次/min，PETCO2＜50 mm Hg)，清醒后拔管。

1.5 觀察指標 循環監護儀(Cardiocap，Datex，芬蘭生產)連續監測橈動脈血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)和心率變異性各成分。氣體濃度監測儀(Ultima，Datex，芬蘭生產)監測呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。美國Aspect公司生產的腦電監護儀監測腦電雙頻指數(BIS)。記錄患者入室后麻醉前(T0)、麻醉誘導即刻(T1)、氣管插管即刻(T2)、切皮即刻(T3)、術中(T4)、縫皮即刻(T5)、拔管即刻(T6)時的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)和血氧飽和度(SpO2)。

1.6 取血方法 經前臂靜脈注射異丙酚，分別于注射前和注射后 2、4、6、8、10、15、30、45、60、90、120、180 min從右側靜脈采血2 ml，并用肝素鹽水封管保持通暢，血樣標本注入肝素鈉抗凝的真空采血管中，離心后取上層血漿放入凍存管于－70℃下保存。

1.7 色譜條件 色譜儀器為Waters公司515泵及474熒光檢測器;色譜柱:Waters Symmetry C18(3.9 mm ×150 mm，5.0 μm);保護柱:Symmetry C18;流動相:甲醇和水(75∶25)混合，加入冰醋酸調pH值=4.0;流速:1.0 ml/min;激發波長 270 nm，發射波長295 nm;柱溫為室溫。

1.8 樣品預處理 取血漿 250 μl，加入10 μg/ml麝香草酚 10 μl、甲醇 750 μl，振蕩 30 s，10 000 r/min 離心 10 min，取上清液后過 0.45 μm 微孔濾膜，取 20 μl進樣，每個樣品重復測定2次，取其平均值。

1.9 統計學分析 每例患者的血漿異丙酚濃度值均用DAS藥代動力學軟件進行數據處理，模擬血藥濃度-時間曲線，并判斷房室模型和計算各項藥代動力學參數值。應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以表示，組內比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 色譜行為 在選定的色譜條件下，測得空白血漿及患者血漿樣品的色譜圖。異丙酚與內標麝香草酚的保留時間分別為6 min和4 min，兩者峰形良好，分離完全，血漿中內源性雜質峰不干擾測定。見圖1。

圖1 典型色譜圖

2.2 標準曲線及定量下限 經線性回歸得，血藥濃度在0.0625～16 μg/ml范圍內有良好線性關系，回歸方程為:Y=1.5826X －0.1264，r=0.9996，最低檢測限濃度為 0.03125 μg/ml。

2.3 提取回收率試驗和方法回收率試驗 配制0.125、1、8 μg/ml的低、中、高濃度的異丙酚血漿樣品各5份，按“樣品預處理”項下依法操作，將所得異丙酚峰面積與同濃度異丙酚標準溶液直接進樣的峰面積相比，即為提取回收率;將測定異丙酚面積代入回歸方程，求出異丙酚濃度，按測定量除以加入量即為方法回收率。見表1。

2.4 精密度試驗 取空白血漿，加入異丙酚對照品，制備成濃度分別為 0.125、1、8 μg/ml的質量控制血漿樣品，各5份，按“樣品預處理”項下方法操作，1 d內重復測定5次，以測定日內RSD。另取上述不同濃度的血漿樣品，同法處理，每日測定1次，重復測定5 d，以測定日間RSD。見表1。

表1 精密度與回收率試驗結果n=5，%，±s

表1 精密度與回收率試驗結果n=5，%，±s

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2.5 穩定性試驗 制備中等濃度(1 μg/ml)的血漿樣品溶液，考察室溫放置穩定性、凍存穩定性、凍融穩定性，RSD 分別為 2.20%、1.97%、4.02%。結果顯示，分析過程中樣品穩定。

2.6 藥動學研究 7例患者靜脈注射異丙酚平均血藥濃度-時間曲線見圖2，其血藥濃度變化經計算機擬合，符合二室開放藥代動力學模型，擬合計算得出藥代動力學參數。見表2。

圖2 異丙酚平均血藥濃度-時間曲線

表2 靜脈注射2.5 mg/kg異丙酚的藥動學參數

2.7 患者血流動力學 7例患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)都有一定變化。見表3。

3 討論

異丙酚為弱酸性物質，流動相pH值影響色譜行為，經試驗比較流動相pH值=4時，既防止藥物解離，又改善峰形;比較流動相不同配比，當甲醇∶水為75∶25時，分離良好，可將分析周期控制在8 min內，與文獻報道［3］的流動相不同。本試驗建立的色譜方法，主藥峰形良好，專屬性強，能滿足異丙酚用于胸外科手術患者的藥代動力學研究要求。

表3不同時間點收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、心率、血氧飽和度變化情況n=7，±s

表3不同時間點收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、心率、血氧飽和度變化情況n=7，±s

注:與 T0 比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

SBP(mm Hg) 120.0 ±16.3 116.4 ±13.8 110.7 ±11.3 112.9 ±8.1 118.6 ±4.8 130.0 ±11.2 136.3 ±12.1*DBP(mm Hg) 76.4 ±8.5 71.4 ±6.9 71.1 ±6.5 72.9 ±11.5 75.7 ±4.5 80.0 ±6.4 85.0 ±8.7*MAP(mm Hg) 91.0 ±10.8 86.4 ±7.2 84.3 ±6.4 86.2 ±9.0 90.0 ±4.4 96.7 ±7.6 102.1 ±9.1*HR(次/min) 74.3 ±11.0 85.0 ±9.1 88.6 ±11.1* 91.4 ±12.8# 89.3 ±11.7* 93.6 ±10.7# 95.0 ±5.0#SpO2(%) 98.7 ±1.1 98.3 ±1.6 98.4 ±1.6 98.2 ±1.4 98.9 ±1.2 98.5 ±1.6 98.6 ±1.4

異丙酚起效快，誘導時理應快速靜注，使中樞神經系統迅速達到較高濃度，但對循環、呼吸的抑制作用與注射速度有關，減慢注射速度可減少血壓下降、呼吸抑制的發生率，另外注射速度的不同也可明顯影響異丙酚的藥代動力學［4］，本試驗注射時間控制在1 min。還應注意控制采血時間，速度慢影響血藥濃度的準確性，速度快容易造成溶血。

有報道異丙酚血漿樣品應置于冰箱4℃冷藏，0℃以下會使異丙酚濃度明顯下降［5］。本試驗血漿樣品在－70℃下保存，與林彥俊等［6］報道的樣品保存條件一致，避光解凍，經穩定性考察發現含量沒有明顯變化。

血壓和心率等血流動力學指標能間接反應機體對傷害性刺激產生的應激反應，在胸科手術中，插管、切皮、開胸、關胸、撥管等操作對機體刺激強，這就要求麻醉藥物和方法的可控性好，能夠隨時調整麻醉深淺度。從各時間點血流動力學指標可以看出，血壓在拔管即刻有顯著性差異，可能是由于麻醉減淺，氣管拔管時使患者循環水平處于強應激狀態，引起短暫而劇烈的血壓升高。插管后心率變化明顯，說明異丙酚誘導對心率影響較大，但手術過程中血流動力學穩定，能有效地抑制傷害性刺激引起的應激反應，提供了一個合適的麻醉深度。

從異丙酚血藥濃度變化得出，靜脈注射后10 min患者平均血藥濃度下降至1 μg/ml，30 min降至初始平均血藥濃度值的1/10，與顧洪斌等［7］報道結果一致，從藥動學角度合理解釋了異丙酚起效快，作用短的臨床特征。

在異丙酚藥代動力學試驗數據處理中，國內文獻報道的模型有二室模型［8］和三室模型［9］，本試驗結果表明其符合二室模型，血藥濃度呈兩個時相下降:第Ⅰ時相下降迅速，直線陡直，是異丙酚給藥初在體內快速分布的結果;以后下降緩慢，曲線近平直，是異丙酚在體內逐漸達到分布平衡，進行相對緩慢消除的結果。最適用模型不同可能與異丙酚的輸注方式、麻醉方法、所選手術類型以及取血時間長短有關。

異丙酚Vc主要用來計算靜脈注射后異丙酚的峰濃度，它本身不代表真正的容積，只反映異丙酚在體內分布的廣窄程度。其大小取決于異丙酚脂溶性、組織分配系數及與生物物質(如血漿蛋白)的結合率等。異丙酚CL是指在單位時間內機體能將多少容積體液中的異丙酚清除，和器官血流量、異丙酚與血漿蛋白結合程度以及器官功能狀態等因素有關。在本試驗中，Vc為(0.346 ±0.235)L/kg，CL 為(0.017 ±0.006)L·min－1·kg－1，與王祥瑞等［10］報道的青壯年 Vc 和CL 值為0.305 L/kg 和 0.017 L·min－1·kg－1相似，與侯芝綺等［11］報道的老年人藥代動力學參數有別，這是由于老年人受心排血量降低和肝血流量減少等因素的影響，而心輸出量是決定靜脈麻醉藥藥動學的重要因素。

從本試驗患者的半衰期(t1/2)和室間轉運速率常數K12、K21、K10等數值可以看出，靜脈注射異丙酚后，該藥在體內分布迅速，起效和消除快，而且長時間連續應用不易產生蓄積作用。

1 蔣旭.不同靶濃度瑞芬太尼在老年患者胸科手術麻醉中的效果.麻醉與鎮痛，2012，19:90-92.

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3 張惠君，王彥，唐芳麗.RP-HPLC法測定人血漿中丙泊酚的濃度.中國藥房，2011，22:2054-2056.

4 Masui K，Kira M，Kazama T，et al.Early phase pharmacokinetics but not pharmacodynamics are influenced by propofol infusion rate.Anesthesiology，2009，111:805-817.

5 連慶泉，上官王寧，王增壽，等.不同年齡患兒異丙酚的藥代動力學.中華麻醉學雜志，2005，25:425-427.

6 林彥俊，趙啟東，曹偉，等.異丙酚 Marsh藥代動力學參數的臨床評價.四川大學學報(醫學版)，2009，40:946-948.

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8 張雙菊，陳敦敏，張曉萍.氯胺酮對丙泊酚藥動學與藥效學的影響研究.中國藥房，2010，21:2065-2068.

9 楊柳，陽國平，黃潔，等.丙泊酚注射液在健康志愿者中的藥代動力學與藥效學.中國臨床藥理學雜志，2013，29:136-138.

10 王祥瑞，杭燕南，孫大金.連硬阻滯和全麻病人異丙酚的血藥濃度測定.臨床麻醉學雜志，1998，14:74-75.

11 侯芝綺，張興安.老年人與青壯年人丙泊酚藥動學的Meta分析.中國新藥與臨床雜志，2011，30:462-467.