緩釋/ 控釋制劑的風(fēng)險(xiǎn)管理

劉樹林 葉 華 翟永松 王滿元 高子淳

1.國藥控股北京有限公司，北京 100077；2.中央民族大學(xué)管理學(xué)院，北京 100081；3.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069；4.北京市石景山中醫(yī)醫(yī)院，北京 100043

緩釋/控釋制劑 （controlled release preparations，CRP）是指在規(guī)定的介質(zhì)中，減緩釋放藥物，通過控制釋放來控制藥物在人體內(nèi)的吸收，使藥物在人體內(nèi)保持相對平穩(wěn)的血藥濃度，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少的長效制劑。 緩釋/控釋制劑的區(qū)別在于， 控釋制劑要求緩慢恒速或近恒速釋藥，而緩釋制劑沒有恒速釋藥的要求。 由于緩釋/控釋制劑能夠降低血藥濃度波動(dòng)，避免“峰谷”現(xiàn)象，胃腸刺激性小，能減少給藥次數(shù)，藥物療效更穩(wěn)定，因此能顯著增加患者依從性，臨床應(yīng)用廣泛。

近年來，醫(yī)藥工作者在換控釋制劑設(shè)計(jì)、輔料篩選、成型工藝以及體內(nèi)外相關(guān)性等方面進(jìn)行了大量的研究，緩/控釋制劑的理論趨于成熟，新技術(shù)新方法不斷涌現(xiàn)，工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)迅速發(fā)展。 以其在治療方面的優(yōu)勢及商業(yè)價(jià)值， 緩/控釋給藥技術(shù)在制劑中的研究日益活躍，越來越多的CRP 廣泛應(yīng)用于臨床。 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的數(shù)據(jù)，目前我國已經(jīng)核發(fā)的CRP 批準(zhǔn)文號有778 個(gè)， 其中緩釋制劑文號749 個(gè)，控釋制劑文號29 個(gè)。

CRP 具有多種類型，包括骨架緩控釋制劑、滲透泵型緩控釋制劑、薄膜包衣緩控釋制劑、緩控釋微丸等， 口服緩控釋制劑劑型結(jié)構(gòu)對藥物釋放有較大影響。因此，從外觀上看劑型相同的CRP，可能分屬不同類型，其釋藥機(jī)制可能存在較大差別，服用方法不盡相同。

CRP 一般1 日給藥1～2 次， 由于服藥次數(shù)少，CRP 的劑量多為普通制劑的2～3 倍，若其體內(nèi)藥物釋放出現(xiàn)異常， 容易引發(fā)藥物過量造成的不良反應(yīng)，一些治療指數(shù)窄的藥物甚至有致命危險(xiǎn)。 1985 年Hendeles 等[1]發(fā)現(xiàn)高脂食物能引起Theo-24（茶堿緩釋膠囊）劑量突釋，可造成受試者出現(xiàn)中毒癥狀，CRP 的安全性問題開始引起關(guān)注。 2005～2007 年芬太尼緩釋制劑造成多例患者呼吸抑制甚至死亡的嚴(yán)重事件[2]。 劉廣華[3]報(bào)道了布洛芬緩釋膠囊的過量反應(yīng)。 文拉法辛緩釋劑有與酒同服導(dǎo)致死亡的報(bào)道[4]。 硫酸嗎啡控釋片的不良反應(yīng)發(fā)生率很高，在122 例病例中，有108例患者發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)[5]。2013 年美國FDA發(fā)布公告稱，與唑吡坦其他制劑相比，服用其緩釋制劑（Ambien CR）后，次日早晨警敏度的損傷風(fēng)險(xiǎn)最高，從事駕駛等活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，建議降低睡前服用劑量[6]。

隨著CRP 品種的增加及其臨床廣泛應(yīng)用，關(guān)于CRP安全性的報(bào)道呈上升趨勢。為了將CRP 的用藥風(fēng)險(xiǎn)降至最低， 加強(qiáng)CRP 的風(fēng)險(xiǎn)管理對于保障患者用藥安全具有重要意義。

1 2010 年版《中國藥典》中收載CRP 的情況

2010 年版《中國藥典》二部中收載的CRP 品種共計(jì)20個(gè)，具體品種的臨床應(yīng)用、藥理類別、規(guī)格、劑型見表1。

1.1 按照劑型分類

按照劑型分，口服緩釋片13 種，口服緩釋膠囊6種，外用貼片1 種。 CRP 以口服的片劑和膠囊劑為主，一方面片劑、膠囊劑工業(yè)生產(chǎn)較為成熟，不僅生產(chǎn)成本較低，同時(shí)能夠保證制劑釋藥行為的穩(wěn)定；另一方面，CRP 一般不用于急癥治療，制成片劑、膠囊劑等口服劑型，適于患者服用，依從性好。

需要注意的是，從外觀上看雖然同為片劑或膠囊劑，但緩/控釋機(jī)制有所不同，只有“骨架型”的CRP 才可能掰開吞服，例如鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁）、鹽酸維拉帕米緩釋片（緩釋異搏定）、單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多），此類片劑表面有劃痕，應(yīng)按照說明書從劃痕處掰開后服用。 對于釋藥原理為“膜控型”的CRP 則必須整片吞服，因?yàn)橐履ひ坏┢茐模M(jìn)入人體后，所含大劑量藥物會(huì)快速釋放出來，造成過量反應(yīng)。所有CRP 都不可咀嚼或溶化后服用。 此外，即使通用名稱相同的制劑其緩/釋機(jī)制也可能不同， 是否能夠掰開服用需要參照說明書。

1.2 臨床應(yīng)用

心血管系統(tǒng)用藥占6 種， 其中血管舒張藥4 個(gè)，降壓藥2 種；鎮(zhèn)痛藥5 種，其中中樞鎮(zhèn)痛藥4 個(gè)，解熱鎮(zhèn)痛非甾體抗炎藥1 種； 呼吸系統(tǒng)疾病藥物4 種，其中β2腎上腺受體激動(dòng)劑2 種，鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥各1種；此外，抗貧血藥、抗生素、雌激素藥、電解質(zhì)補(bǔ)充藥、抗躁狂藥各1 種。 CRP 的應(yīng)用集中在心血管系統(tǒng)用藥、中樞鎮(zhèn)痛藥方面和呼吸系統(tǒng)用藥，因?yàn)楦哐獕骸⒐谛牟　⑻弁础⑾燃膊⌒枰幬锞S持穩(wěn)定的血藥濃度，而普通制劑消除半衰期較短，需要頻繁服藥，容易造成血藥濃度的不穩(wěn)定，影響療效。 同時(shí)，這三類CRP的不良反應(yīng)報(bào)道較多，特別是中樞鎮(zhèn)痛藥物過量容易引發(fā)嚴(yán)重的后果。

1.3 服藥頻次

每周用藥1 次的1 種， 每日服藥1 次的3 種，每日服藥1～2 次的4 種，每日服藥2 次的11 種，每日服藥2 次以上的1 種。 多數(shù)藥物服藥1～2 次或2 次，服藥間隔為12 h，一般要求不小于8 h。 服藥次數(shù)少，間隔長，不僅方便患者，也可有效避免漏服問題。

表1 2010 年版《中國藥典》二部中收載的CRP 品種

1.4 服藥時(shí)間

要求餐前服藥的2 種， 要求餐后服用的2 種，要求餐后或餐時(shí)服用的2 種，其他品種無明確要求。 有些CRP 的釋放不受飲食影響， 例如硝酸異山梨酯緩釋膠囊；明確餐前服用的制劑，則提示其釋藥易受食物的影響；除了服藥時(shí)間，要特別關(guān)注進(jìn)食種類，服藥后飲酒能夠造成鹽酸嗎啡緩釋片和硫酸嗎啡緩釋片的突釋。

1.5 給藥劑量

10 種每次服用1 粒，3 種每次服用1～2 粒，7 種要求個(gè)體化調(diào)整劑量。 50%的CRP 每次服用1 粒，降壓藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥因個(gè)體耐受性不同，需要個(gè)體化調(diào)整劑量。 由于CRP 調(diào)整劑量不方便，因此藥典收載的CRP 有5 個(gè)品種具有多個(gè)劑量， 以滿足不同病情或耐受性患者服用。

2 CRP 的風(fēng)險(xiǎn)分析

2.1 藥品研發(fā)方面存在的缺陷

在CRP 研發(fā)過程中，藥學(xué)研究階段主要以釋放度作為制劑處方及制備工藝篩選的指標(biāo)。口服緩控釋制劑的釋藥行為可受諸多因素的影響，通過研究溶出裝置及其轉(zhuǎn)速、釋放介質(zhì)、離子強(qiáng)度等因素對釋放度的影響，模擬胃腸道蠕動(dòng)、pH 對CRP 釋藥行為的影響。對于體內(nèi)外相關(guān)性、釋藥度與藥物動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)與藥效之間的關(guān)系研究不深入。由于釋放度實(shí)驗(yàn)的局限性，最后確定的制劑處方及制備工藝往往僅停留在保證CRP 在模擬狀態(tài)下的釋放符合要求。 實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用之間存在差距，例如，釋放介質(zhì)一般不選擇乙醇溶液，但研究證實(shí)乙醇對緩釋制劑的釋放度有顯著影響[7-8]。 更為重要的是，釋放不等同于吸收，CRP 在體吸收受到生物因素的影響， 如晝夜節(jié)律、吸收部位、年齡及食物等。 最終的結(jié)果是，體外緩/控釋行為能夠滿足設(shè)計(jì)要求，但體內(nèi)外相關(guān)性差，特別是藥物釋放度與藥物動(dòng)力學(xué)之間相關(guān)性差。

在臨床研究方面，雖然受試者具有一定的數(shù)量和代表性，但最終確定的給藥劑量是一個(gè)平均值，個(gè)體數(shù)據(jù)比平均數(shù)據(jù)更能反映制劑在群體內(nèi)的真實(shí)吸收情況。 因此，對于多劑量的CRP 來說，平均值并不能保證用藥者的安全，表1 中的部分品種需“個(gè)體化調(diào)整劑量”也說明了這一點(diǎn)。 此外，臨床研究階段，雖然也研究食物種類對藥物動(dòng)力學(xué)的影響，但食物的種類有限，并且受試者數(shù)量限制，不能有效發(fā)現(xiàn)發(fā)生概率較低的不良反應(yīng)。

人體的體溫、心率、血壓、血糖以及內(nèi)源性物質(zhì)水平均隨時(shí)間呈現(xiàn)周期性波動(dòng)，因此在該方面起作用的藥物，制成緩/控釋制劑平穩(wěn)釋藥未必適宜。 還有一些體內(nèi)半衰期很短或很長、毒性較大的藥物也試圖開發(fā)成緩/控釋制劑， 這些都在一定程度上增加了CRP 的安全性隱患。

2.2 藥品注冊審批方面存在的問題

目前國產(chǎn)的CRP 多為仿制藥，一方面，我國仿制藥與原研藥釋放度相似性評價(jià)起步較晚，有些評價(jià)難題還有待解決， 例如在仿制過程中改變了藥物緩/控釋機(jī)制、劑型、劑量，在釋放度相似性評價(jià)時(shí)找不到適宜的參照藥品；另一方面，早期的仿制藥臨床研究方面要求較低，主要評價(jià)與原研藥的生物等效性，與安全性相關(guān)的生物因素、食物因素等對于藥物生物利用度和程度的影響缺乏系統(tǒng)性評價(jià)。

進(jìn)口CRP 審批方面， 存在簡單照搬出口國劑量的現(xiàn)象，文獻(xiàn)報(bào)道約1/3 患者在服用5-單硝酸異山梨酯緩釋片后出現(xiàn)不良反應(yīng)，原因之一是中國人對該藥的生物利用度高于白種人，但應(yīng)用劑量上參照了美國FDA 用量[9]。

部分CRP 說明書沒有“藥物過量”項(xiàng)，僅注明“如服用過量或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即就醫(yī)”的忠告，并未說明服用過量出現(xiàn)的癥狀及治療措施，不能有效地指導(dǎo)醫(yī)生或患者認(rèn)識到過量服用的危害及開展針對性治療。

2.3 藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方面存在的不足

我國緩/控釋制劑研究起步晚， 制劑生產(chǎn)水平較低，生產(chǎn)設(shè)備相對落后，很多緩/控釋制備關(guān)鍵技術(shù)還未能完全掌握，在生產(chǎn)中存在私自改動(dòng)工藝或改換輔料的問題。這些問題導(dǎo)致藥物的釋放速度難以符合設(shè)計(jì)要求，批次之間釋藥行為相似性差，藥品療效不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)藥物的突釋現(xiàn)象，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。

與藥品研發(fā)過程存在的問題相同，CRP 的生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量控制主要也是采用體外藥物釋放度實(shí)驗(yàn)，常用的釋放介質(zhì)有脫氣的新鮮純化水、稀鹽酸或pH 3～8 的磷酸鹽緩沖液[10]，實(shí)驗(yàn)方法和釋放介質(zhì)的有限性難以反映工藝過程變化對藥物在體內(nèi)的釋藥行為的影響。

2.4 藥品使用不當(dāng)造成的問題

由于CRP 屬于新型給藥系統(tǒng)， 釋藥機(jī)制復(fù)雜多樣，在臨床應(yīng)用方面存在不合理使用的現(xiàn)象，包括用藥次數(shù)過多或過少、劑量過大或過小，咀嚼或掰開使用等，其中以服用次數(shù)過多較為突出[11]。 主要有三方面原因：一是有些醫(yī)生對CRP 的重視程度不夠，誤把只能整片吞服的緩/控釋制劑開出服用1/2、1/3 等劑量；或者對于緩釋、控釋制劑之間的區(qū)別認(rèn)識模糊，例如硝苯地平緩釋片每日服用2 次，其控釋片每日服用1 次，有些混淆了藥物劑型，開具處方時(shí)誤開緩釋片每日服用1 次； 或者對于CRP 的用法用量把握不準(zhǔn)確，有些制劑應(yīng)當(dāng)每日1 次，每次1 片，醫(yī)師的處方誤開為每日3 次，每次1 片。 另一方面，患者對于CRP的概念淡漠，把CRP 當(dāng)做普通制劑對待，在應(yīng)用時(shí)不遵照說明書或醫(yī)囑自行加減藥量， 或者將藥物掰開、咀嚼或溶化后服用。 錯(cuò)誤的服用方法增加了CRP 服用的安全性問題，可能造成服劑量過大，破壞藥物結(jié)構(gòu)造成大劑量藥物突釋， 由于緩/控釋制劑的劑量比普通制劑大，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物過量甚至中毒反應(yīng)。 第三，同種藥物的CRP 可能有多個(gè)含量規(guī)格或劑型，醫(yī)生或患者隨意更改服用規(guī)格或劑型。不同劑型、不同給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué)不同，可能導(dǎo)致藥物雖然等量但不等效。

2.5 胃腸道生理因素對CRP 安全性的影響

胃腸道內(nèi)容物，特別是食物，能夠改變CRP 的釋藥行為，從而對其安全性產(chǎn)生影響，其中食物造成的藥物突釋危害較大。 服用芬太尼、嗎啡類鎮(zhèn)痛劑飲酒可造成嚴(yán)重的用藥過量癥狀甚至死亡[12]，F(xiàn)adda 等[13]對Salofalk、Asacol 和Pentasa 三 種CRP 的 體 外 研 究 證實(shí)，在酸性或40%乙醇中暴露一定時(shí)間，Pentasa 出現(xiàn)劑量突釋，Asacol 則出現(xiàn)了釋藥延遲，Salofalk 在不同的釋放條件下出現(xiàn)了復(fù)雜的釋藥行為。

飲食前后胃腸道生理狀況將發(fā)生變化， 如胃內(nèi)pH 值上升，胃排空延緩，胃腸道分泌液增加，肝血流增加等。 這些變化可直接和間接影響CRP 的釋放、吸收、分布、代謝、排泄等環(huán)節(jié)。 此外，隨著年齡的增加，胃酸分泌減少，藥物的釋放若受pH 影響，則不同年齡人群服用緩控釋制劑體內(nèi)溶出的差別較大。

3 完善CRP 風(fēng)險(xiǎn)管理的建議

3.1 提高CRP 注冊的技術(shù)要求

藥品審批主管部門應(yīng)加強(qiáng)對CRP 的審批監(jiān)管，提高藥品注冊的技術(shù)要求。 根據(jù)已有的CRP 不良反應(yīng)研究結(jié)果，在藥學(xué)研究資料中增加釋放度評價(jià)方法及溶出介質(zhì)種類，特別是增加高脂食物、乙醇等釋放介質(zhì)， 模擬實(shí)際應(yīng)用過程中藥物釋放環(huán)境的多樣性，保證不同批次之間釋藥行為的穩(wěn)定性，藥物在個(gè)體內(nèi)外釋藥行為的一致性；在臨床研究中，加強(qiáng)飲食前后、飲食種類對于CRP 生物利用度及安全性影響的研究，受試者的選擇要綜合考慮用藥者的年齡及病理生理情況。 對于以上市CRP 要做好Ⅳ期臨床研究，考查廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評價(jià)改進(jìn)給藥劑量。

仿制藥審批方面，規(guī)范仿制藥與原研品種釋放度相似性， 可仿照日本橙皮書盡快建立CRP 溶出曲線標(biāo)準(zhǔn)；鑒于CRP 的特殊性，仿制藥除了加強(qiáng)釋放度研究，更要加強(qiáng)生物等效性研究，避免出現(xiàn)體外釋放度相似但體內(nèi)生物利用度不等效的情況。進(jìn)口藥審批方面，臨床研究資料中應(yīng)強(qiáng)化不同人種對劑量的耐受性研究。此外，對已上市品種開展再評價(jià)工作，特別是與原研制劑釋放度相似性評價(jià)，對于制劑存在的安全隱患，應(yīng)采取措施敦促企業(yè)加強(qiáng)CRP 基礎(chǔ)研究，責(zé)令企業(yè)修改說明書等。

規(guī)范和完善CRP 說明書， 在說明書中增加緩/控釋原理，詳細(xì)描述制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；督促企業(yè)完善“藥物過量”項(xiàng)，說明服用過量出現(xiàn)的癥狀及治療措施；在“注意事項(xiàng)”中對于服用方法不當(dāng)或飲食可引起嚴(yán)重不良后果的事項(xiàng)應(yīng)加粗字體或加黑框警告，對可能破壞制劑完整性的情況也應(yīng)列出；在“用法用量”項(xiàng)下，服用時(shí)間、服用次數(shù)應(yīng)以顯著方式標(biāo)明。

3.2 嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝及質(zhì)量監(jiān)測

合格的藥品是生產(chǎn)出來的， 一方面，CRP 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的處方和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品，不得隨意更改輔料或變動(dòng)生產(chǎn)工藝； 制訂完善的生產(chǎn)操作規(guī)程并做好相關(guān)記錄， 保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性和可追溯性。 另一方面，應(yīng)加強(qiáng)工藝過程的驗(yàn)證，驗(yàn)證是保證藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量體系有效運(yùn)行的重要手段，工藝驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性， 通過工藝驗(yàn)證對生產(chǎn)條件、操作參數(shù)、工藝限度以及原材料的投入等進(jìn)行評估，證明重要工藝步驟以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的可靠性， 從而確信產(chǎn)品能滿足規(guī)定的質(zhì)量要求[14]。第三，通過研究確需優(yōu)化生產(chǎn)工藝的，或需要變更輔料的，應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后方可變更。

檢驗(yàn)是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)加強(qiáng)對CRP制劑的質(zhì)量控制研究， 明確影響CRP 釋藥行為的主要因素，建立能夠反映這些因素變化對于釋藥行為影響的釋放度評價(jià)方法。 加強(qiáng)批次之間、仿制藥與原研藥之間釋藥行為相似性研究， 體內(nèi)外相關(guān)性研究，建立完善的釋放度試驗(yàn)操作規(guī)程，制訂釋放曲線標(biāo)準(zhǔn)，釋放度不符合要求不得出廠。此外，應(yīng)加強(qiáng)制備過程的質(zhì)量控制，通過多環(huán)節(jié)、多指標(biāo)的質(zhì)量控制保證CRP 的安全性。

3.3 提高對CRP 認(rèn)識，促進(jìn)臨床合理應(yīng)用

醫(yī)生要加強(qiáng)對CRP 的學(xué)習(xí)，了解CRP 的緩控釋原理，掌握常用品種的規(guī)格、用法用量、安全劑量、半衰期、過量反應(yīng)、注意事項(xiàng)和不適于人群，保證開具處方的準(zhǔn)確性。 對于需要根據(jù)個(gè)體化調(diào)整劑量的制劑，要根據(jù)說明書從最小劑量開始使用，根據(jù)患者的病情和耐受情況調(diào)整劑量。 在CRP 和普通制劑相互轉(zhuǎn)換時(shí)，要做好劑量和給藥次數(shù)的計(jì)算。 此外，醫(yī)生在詢問既往用藥時(shí)， 要注意患者對于CRP 中的同類成分是否有過敏史，如果患者對該類成分敏感，應(yīng)慎用。

醫(yī)生在開具處方時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)CRP 不同于一般制劑，使用前應(yīng)仔細(xì)閱讀說明書，服用時(shí)不得隨意掰斷、咀嚼。 提示患者應(yīng)掌握CRP 的正確用法用量、注意事項(xiàng)及服藥飲食禁忌、過量反應(yīng)，幫助患者了解CRP 過量的征兆，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，迅速采取應(yīng)對措施。

3.4 發(fā)揮藥師的作用，做好藥學(xué)服務(wù)

藥師在CRP 合理應(yīng)用方面應(yīng)做好以下藥學(xué)服務(wù)：第一，及時(shí)為醫(yī)生提供CRP 藥學(xué)信息，特別是新品種的釋藥機(jī)制、制劑特點(diǎn)、規(guī)格、用藥注意、過量反應(yīng)、用法用量等事項(xiàng)；第二，加強(qiáng)處方的審核，發(fā)現(xiàn)處方中的CRP 有用法用量問題要及時(shí)與醫(yī)生溝通，對于處方超劑量、 服用次數(shù)不當(dāng)?shù)惹闆r應(yīng)當(dāng)拒絕調(diào)配；第三，向患者正確說明CRP 的使用方法和注意事項(xiàng)[15]，尤其是服藥間隔、服藥劑量、食物可能引起的藥物突釋及過量反應(yīng)等。

CRP 應(yīng)用方便，患者依從性好，與普通制劑相比血藥濃度更平穩(wěn)，對于多種疾病療效穩(wěn)定，是制劑研發(fā)的重要方向。 但是，由于研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和使用方面存在的不足，特別是受個(gè)體因素及用藥不當(dāng)?shù)挠绊懀珻RP 較普通制劑更容易引發(fā)不良事件。 建立CRP 的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，提高CRP 的研究水平、注冊審批要求和生產(chǎn)質(zhì)量控制，提高醫(yī)生、藥師、患者三方的認(rèn)識，有利于降低CRP 的使用風(fēng)險(xiǎn)，使之更好地為臨床服務(wù)。

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