辣椒素與疼痛關系的研究進展

胡秀敏綜述，江遠仕審校

(廣東醫學院附屬深圳市福田區人民醫院耳鼻喉頭頸外科，廣東深圳 518033)

·綜述·

辣椒素與疼痛關系的研究進展

胡秀敏綜述，江遠仕審校

(廣東醫學院附屬深圳市福田區人民醫院耳鼻喉頭頸外科，廣東深圳 518033)

辣椒素(Capsaicin)目前廣泛應用于臨床藥理等一系列研究，隨著人們對辣椒素的不斷深入了解，發現辣椒素能通過辣椒素受體(TRPV1)影響疼痛。本文就辣椒素、辣椒素受體的分布、特征與疼痛之間的關系及近年來在動物實驗和臨床研究的進展作一綜述。

辣椒素；辣椒素受體；疼痛

辣椒素(Capsaicin，Cap)是從辣椒中提取的呈辣物質，辣椒素受體(TRPV1)是20世紀80年代發現的一種能與辣椒特異性結合配體。它不但生物學作用多，而且其在體內分布廣泛。隨著人們對辣椒素與辣椒素受體的不斷研究，發現辣椒素與疼痛具有一定聯系。

1 辣椒素與辣椒素受體

辣椒(Capsicum frutscans)屬茄科草本植物，最早種植于美洲，明朝時期傳人我國。其主要成分是辣椒素類物質，其中辣椒素約占辣椒素類物質的90%，辣椒素由一系列的香草酞胺類化合物所構成，其化學式為：8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒中的主要活性成分。辣椒素易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等有機溶劑，很難溶于水。

在18世紀初人們就開始用辣椒涂抹疼痛部位而達到止痛的效果。而到19世紀初期科學家Thresh首次將辣椒素從辣椒中分離出來并將其命名為辣椒素。1919年，Nelson描繪了辣椒素的結構，1930年用化學合成方法首次將辣椒素合成成功。但從人們發現辣椒素能止痛以來的一段很長時間里，辣椒素與疼痛方面的相關性的應用和研究都沒有得到人們的足夠重視。直到20世紀50年代，Jancso提出辣椒素可能參與了C類痛覺神經元的電生理活動后，其機制是辣椒素與感覺神經纖維上的TRPV1特異性結合后通道持續開放導致各種炎癥如鈣基因相關肽(CGRP)、P物質(SP)、谷氨酸等因子失衡而止痛，從此Cap在疼痛方面的研究才慢慢開始引起人們的足夠重視。

TRPV1由838個氨基酸組成，是一個四亞基組成的非選擇性配體門控陽離子通道，分子量為95 kDa，大鼠的辣椒素受體和其他非選擇性配體門控陽離子通道一樣，也由6個跨膜蛋白(S1～S6)組成，當其與辣椒素配體結合后，通道打開，陽離子[主要是鈉離子和鈣離子(Ca2+)]從胞外流入胞內，引起細胞內外電荷失衡，從而產生一系列生物學效應[1]。TRPV1分子中有三個PKA磷酸化位點，在信號通路轉導過程中起到磷酸化失活或激活的作用。21世紀初，Winston等[2]研究發現，辣椒素用于疼痛方面的治療主要是通過選擇性的破壞C類初級傳入纖維，其作用機制主要是與分布在C類初級傳入纖維TRPV1相結合[3]。

自從大鼠背根神經節TRPV1的克隆成功，TRPV1在癌痛、炎癥痛、內臟痛等多種疼痛中起著重要作用。體外培養敲除TRPV1基因的初級感覺神經細胞對各種刺激反應都減弱，表明TRPV1在疼痛的發生形成過程中也起著重要作用。對TRPV1在疼痛方面的研究使人們對辣椒素的應用和理解推向了一個新的高度，也給世界疼痛學帶來了新的熱潮，新的高度，新的希望。

Cap通過激活C類神經纖維感覺神經元末端的TRPV1，使鈣離子內流，細胞去極化，神經元興奮，使P物質(Substance P，SP)、CGRP、谷氨酸(Glu)等釋放耗竭排空。感覺神經元持續興奮，產生止痛的效果。因此，TRPV1是鎮痛藥物開發的靶點熱點[4]。

1.1 辣椒素受體的分布免疫組化研究發現，TRPV1在體內廣泛分布，主要分布在感覺神經元上，其次TRPV1還存在于大腦的某些區域，如海馬、腦橋等。按其含量多少分別為丘腦＞小腦＞皮質＞紋狀體＞中腦＞嗅球和背側丘腦[5]。辣椒素受體在其他部位也有分布，例如胰島細胞和膀胱黏膜上皮細胞等。Johnson等[6]運用放射自顯影的方法證明TRPV1的MRNA主要分布于Vanilloid敏感神經元上，是外周末端-軸突-胞體-中央端，這些神經元的軸突主要是C類傳人神經纖維。同時，表達TRPV1的神經元不僅參與了體內多項病理活動而且也影響某些疼痛的發生。

1.2 辣椒素與炎癥辣椒素與辣椒素受體特異性結合后影響炎癥。研究表明，炎癥介質如腫瘤壞死因子(TNF)、Glu、SP、白細胞介素可能主要通過間接敏化TRPV1而產生鎮痛作用。在正常狀態下一般初級感覺神經元是靜止的。但當組織受到破壞損傷以后，損傷細胞釋放的前列腺素E、細胞外ATP、Glu、緩激肽以及免疫細胞釋放的細胞因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素等激活感覺神經元并使其釋放神經肽，通過神經肽進而觸發炎癥信號導致級聯反應，引起身體各種不適如水腫、疼痛等。很多炎性疾病，如胃炎、膀胱痙攣、三叉神經痛、皮膚炎和風心病引起的關節炎等的形成都涉及感覺神經方面的原因。趙雷等[7]通過硬膜外注射一定濃度辣椒素能使患者膀胱內感覺神經纖維密度減少，從而能使患者在較長時間內疼痛癥狀緩解，發現辣椒素可以有效地緩解術后膀胱痙攣性疼痛且副作用少，預防不穩定膀胱炎的發生，加快患者的康復。Caviedes-Bucheli等[8]通過Kruskal-Wallis法研究發現高濃度辣椒素滲透鼠的下齒神經可降低齒齦肉組織的緩激肽、CGRP、SP等水平，減輕炎癥介質的釋放，從而達到消炎止痛的目的。在胰臟的C類感覺神經元中，辣椒素受體、CGRP與SP是共表達的[9]。向裝有大鼠胰液組織的胰管內注射一定量的辣椒素，能引起SP和CGRP的增加。而在裝有辣椒素受體拮抗劑的胰組織胰管內發現SP和CGRP減小，揭示辣椒素導致胰腺炎，可能是通過CGRP與SP介導的。初級感覺C類神經元上的辣椒素受體活化還可以引起脊髓背角感覺神經中樞投射的部分釋放CGRP和Glu等，從而導致疼痛發生。因此，在急性胰腺炎中，辣椒素受體、SP和CGRP、Glu共同介導疼痛；抗辣椒素受體可緩解胰腺炎疼痛[9]。

1.3 辣椒素與神經性疼痛Baskaran等[10]研究發現辣椒素能預防和治療肉毒毒素中毒，這一發現能幫助我們對當前肉毒素的作用機制有更清晰的認識。辣椒素通過激動瞬時受體電位TRPV1激動，影響肉毒毒素中毒。動物實驗揭示，在大鼠身上注射辣椒素和注射辣椒素拮抗劑后對比表明，辣椒素注入組增強復蘇的持續時間明顯縮短，神經性麻痹提升50%。Douglas等[11]研究表明辣椒素能有效治療帶狀皰疹神經痛(Postherpetic neuralgia，PHN)。而Niv等[12]認為辣椒素可以作為治療皰疹神經痛的替代性藥物。譚建強等[13]用復方辣椒素貼片對49例皰疹神經痛患者臨床對比治療觀察，用復方辣椒素貼片治療帶狀皰疹患者后其睡眠、疼痛評分和用鎮痛藥情況都優于其他組。結果顯示復方辣椒素貼片對PHN具有鎮痛效果好、安全、方便等特點，且有比較好的局部鎮痛作用。其機制可能是Cap通過激活皮傷C類感覺神元中的辣椒素受體，使其鈣離子大量內流，導致電荷失衡，阻斷痛覺信號的傳導，從而減輕疼痛。神經性頭疼主要包括緊張性頭疼、三叉神經痛、血管神經性頭疼及功能性頭疼，多由精神緊張、情緒激動、生氣引起，主要表現為持續性的頭部悶疼、壓迫感、沉重感，有的患者訴頭部有“緊箍”感。主要表現為頭部鈍脹等各種不適及麻木感和壓迫感。頭疼的強度為輕、中、重度。可因激動、失眠、生氣、焦慮或憂郁等因素常使頭疼惡化。三叉神經痛在目前臨床上較難治療，且其發病機制尚不是很明確，傳統藥物如卡馬西平、阿青霉素等療效不明顯且副作用多。辣椒素軟膏對治療神經性疼痛有一定的療效，并由臨床試驗得到了驗證。Kim等[14]運用三叉神經中的中心神經元和不同的表達系統研究表明辣椒素能對高壓活性鈣起抑制作用(Lnhibition of high-voltage-activated calcium，ICa)，從而達到止痛的作用，以治療三叉神經痛。丁繼固等[15]把辣椒素配成30 nmol/L，運用“熱痛測試儀”測量在不同時間內不同用藥量痛閾值變化，結果顯示高劑量辣椒素處理大鼠三叉神經的眶下支，能產生較強的止痛作用。

1.4 辣椒素與腫瘤辣椒素通過改變腫瘤微環境，使一些細胞減少如CD4+，CD8+。這個減少細胞只在腫瘤部位明顯，而在脾臟或其他淋巴細胞卻沒有明顯變化。辣椒素抗腫瘤細胞的主要機制是減弱CD4+細胞對T細胞的調節[16]，以減少炎癥介質的釋放，達到緩解疼痛作用。最近研究，辣椒素能抑制各種固體癌通過TRPV1和TRPV1-independent機制。TRPV1能通過調節細胞內鈣水平控制胰腺癌增殖和凋亡。在目前對胰腺癌的研究中通過TRPV1受體激動劑的作用即上限控制胰腺癌增殖和凋亡，證明上限能刺激細胞凋亡。導致線粒體膜電位失衡，這過程首先是線粒體和內質網的囊泡化，其次是核膜的破裂，最后溶解抑制ATP的合成和減少線粒體Bcl-2蛋白的生產[17]。整個過程可在2 h之內完成。隨后，有越來越多的文獻報道TRPV1介導了內源性的大麻素(AEA)能影引起癌細胞的凋亡。Mauro及其同事指出，大麻素能激活辣椒素受體，引起細胞內Ca2+離子內流，導致細胞色素C釋放，線粒體脫偶聯，Caspases級聯被激活，作為凋亡的下游執行者[18]，使腫瘤細胞凋亡壞死。

2 辣椒素的發展與疼痛

辣椒素是辣椒中的有效成份，其來源充足。我國是產辣椒大國，辣椒來源充足，分布在全國多個省份，消費人群約6億，占全國人口的40%，天然辣椒素不良反應較化學合成藥物要少。從目前對辣椒素臨床研究來看，Cap具有多方面的藥理作用，且在疾病的預防和治療方面的作用也已經在一定范圍內得到應用。但是目前生物合成Cap的許多酶及路線還沒有全面的研究出來，同時它的有些新的功效還有待進一步研究。隨著研究對辣椒素的進一步深入，辣椒素在臨床上乃至其他領域的應用也將會越來越廣泛。辣椒素是藥理學、生理學和神經科學等研究的熱點。長期以來Cap被當作一種傳統的止痛藥物，用于治療三叉神經痛炎癥痛、PHN以及腫瘤神經痛等。由于Cap不會讓人產生成癮性，并且具有良好的鎮痛作用，其在鎮痛方面的優點有潛力取代中樞性止痛藥。但是目前臨床上辣椒素治療疼痛過程中仍然存在其本身的副作用和有效提取等問題，從而限制辣椒素在臨床上的應用。例如辣椒素對肝臟的影響，通過肝細胞色素p450分解Cap的代謝物，產生能和其酶及親核分子共價結合的苯氧基等中間基團，從引起大分子物質如蛋白質和核酸的改變，引起變性壞死，致突變成腫瘤[19]。又如現有的辣椒素類物質具有強烈刺激性，限制了這一類藥物在臨床上的廣泛應用。雖然目前還不能保證該方法能很好地在人體廣泛應用，但隨著研究的不斷進行，這種方法將來可能有助于醫生幫助患者選擇性地減少疼痛，而不會導致麻痹、成癮和疼痛，從而有助于開發新的治療手段。Cap的潛力十分突出，在不久的將來，辣椒素可能作為一種安全有效的鎮痛藥物廣泛應用于臨床，那時將會為廣大的疼痛患者帶來希望。

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R441.1

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1003—6350（2014）22—3352—03

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2014-05-12)

深圳市重點科研基金(編號：20110421225)

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