小兒激素耐藥型腎病綜合征的發病機制及臨床診治研究進展

黃 琴，何慶南

(1.中南大學湘雅二醫院，湖南 長沙 410000；2.長沙市第一醫院)

激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)是一種臨床表現為低白蛋白血癥、尿中含大量蛋白及高膽固醇血癥的疾病。目前關于SRNS診斷標準、發病機制及臨床診斷在國內外仍存在一定的爭議，本研究將以綜述的方式對目前SRNS臨床研究進展作一概述，旨在為臨床SRNS臨床診治提供新的指導思想。

1 SRNS臨床發病機制

目前引起SRNS的臨床因素較多，其發病機制復雜，近年越來越多的研究顯示，SRNS發病是由多種單一因素共同作用引起的。

1.1 糖皮質激素受體(GR)與SRNS的關系 糖皮質激素可介導GR而發揮作用，因此GR數量一次或GR蛋白或基因結構發生變異可能與SRNS的發病具有密切關系。易玲等[1]研究發現，在特發性腎病綜合征(INS)中GR水平陽性者其對糖皮質激素治療較敏感，反之，其敏感性較低。GR包含兩種亞型，分別為GRα與GRβ。余自華等[2]認為GRβ屬于GC內源性效應因子。王亭等[3]研究認為，GRβ亢奮導致GRα與GRβ比例失衡與INS發病機制具有密切的關系。近年隨著人們對SRNS研究的深入，GR基因NR3C1上GC耐藥基因多態性與SRNS的關系引起人們的關注。Zalewski等[4]通過研究發現，SRNS患者中NR3C1基因多態性頻率顯著高于激素敏感型患者，另外，轉錄共激活的因子在機體耐藥性中也起到非常重要的作用。

1.2 腎病理因素的改變與SRNS的關系 不同的病理因素對SRNS的影響存在較大的差異,臨床上表現為耐藥性的腎病患者中，微小病變型腎病(MCD)占5%～15%，膜增殖型腎小球腎炎(MPGN)占80%～100%，系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)占50%，纖維樣腎小球腎炎占100%[5]。Sato等[6]對250例耐藥性腎病綜合征患兒臨床資料進行回顧性分析，結果顯示30.0%為FSGS、22.0%為MsPGN、10.4%為MCD、19.6%為IgA腎病，6.8%為MPGM,其他類型占0.4%。由此可見，SRNS患者臨床病理類型以非微小病灶為特點，其中以FSGS、MsPGN較為常見。

1.3 單基因突變與SRNS的關系 近年國外相關研究指出[7]，SRNS患者體內某些致病基因如WT1、ACTN4、NPHS1、NPHS2及CD2AP等發生變異可誘發非先天性/非家族性散發性SRNS，其中以WT1及NPHS2相關報告較多。李少軍等[8]在SRNS患者中發現存在NPHS2基因突變情況。Trebble等[9]152例散發性SRNS患兒進行研究發現有19%的患兒存在NPHS2突變。Attilio等[10]對172例散發性SRNS患兒進行檢測發現有10.5%的患兒存在NPHS2基因突變。近年相關研究發現[11]，NPHS2基因突變主要以復合雜合子及復合存合子的方式發生基因突變。目前發現的基因突變主要為點突變，患兒基因片段中無存在重組或丟失的情況,WT1基因突變主要見于彌散心系膜硬化或FSGS疾病中。Dai等[12]對37例散發性SRNS患兒第8、9個外顯子進行研究，結果發現單側睪丸易位、尿道下裂及合并膈疝的1例患兒存在WT1基因突變。

1.4 免疫因素與SRNS的關系 近年國內外學者[13]已相繼證實人類白細胞抗原(HLA)基因突變與SRNS的發生具有密切的關系，從而提示免疫遺傳差異可能與腎病綜合征耐藥性有關。Mubarak等[14]發現，SRNS患者腎小管中Th2型細胞因子表達水平顯著高于Th1型細胞因子，從而提示Th2與Th1相互作用及平衡可能與激素耐藥性具有密切的關系。Bińczak等[15]發現SRNS患兒經激素治療后白細胞表明TNFR1及TNFR2蛋白表達水平顯著高于未應用激素治療前。Aloni等[16]發現SRNS患兒經激素治療后血清中TNF-β水平顯著升高，而IL-13水平顯著下降，從而提示腎病綜合征激素耐藥的發生與Th1及Th2免疫T細胞水平失衡有關。

1.5 脂肪代謝與SRNS的關系 Kamei等[17]通過敲除LDL調節蛋白ApoE基因發現大鼠對激素治療的敏感性顯著增強，而重新對大鼠植入ApoE基因后腎病綜合征大鼠對激素的耐受性顯著增強。Kim等[18]根據INS患兒對激素的敏感性情況將107例患兒分為敏感型INS及耐藥型INS，結果發現耐藥型INS患兒中E2等位基因頻率顯著高于敏感型INS，從而提示E2等位基因與激素耐藥性具有密切的關系。

2 SRNS臨床治療研究進展

2.1 甲潑尼龍靜脈沖擊治療 大劑量靜脈滴注甲潑尼龍具有強效消炎及抑制免疫的功能，能在較短的時間內促進尿蛋白轉陰。Fujinaga等[19]對48例SRNS患兒應用甲潑尼龍靜脈治療，劑量為15～30mg/kg，溶于10%葡萄糖液100～200ml中靜脈滴注，3d為1療程，病情嚴重者，可延長治療療程，一般連續應用3～5療程，治療結束后改為口服2mg/d潑尼松維持治療，治療結束后經檢查有90%的SRNS患兒尿蛋白轉陰。患兒不良反應表現為偶有惡心、嘔吐、食欲不振、味覺改變，有1例患兒出現心律失常，患兒經對癥治療后癥狀相關癥狀均消失。

2.2 免疫抑制劑(ISA)治療

2.2.1 環磷酰胺(CTX) 目前國外學者仍將CTX作為SRNS患兒治療的一線藥物。Nickavar等[20]對CTX治療SRNS患兒的臨床療效進行Mate分析，收集過去近30年CTX治療SRNS的臨床效果的相關文獻，其分析認為CTX治療SRNS的臨床效果優于潑尼松。CTX臨床應用方法為：總應用劑量為500～750mg/m2,每天劑量為8～12mg/ m2，連續應用2d停藥1d，持續用藥2周，治療期間額外補充液體20ml/kg。

2.2.2 環孢素A(CysA) CysA治療CTX的臨床療效近年也受到人們的關注。Aizawa等[21]研究對45例SRNS患兒應用激素6周后，將發生耐藥的患兒隨機分為觀察組及對照組，對照組僅給予支持性療法，觀察組每天給予5～6mg/kg CysA持續靜脈治療6個月，觀察組患兒總緩解率為59%，對照組總緩解率為15%，但其具有較高的不良反應發生率，尤其是對腎臟毒副作用較高，患兒停藥后容易復發，因此影響其臨床應用。

2.2.3 酶酚酸酯(MMF) MMF在治療SRNS中具有較好的臨床應用前景，目前不少研究表明MMF具有較高的緩解率及較低的毒副反應率以及復發率。Ding等[22]研究指出，MMF治療SRNS臨床療效優于GC或CysC，其患兒停藥后復發率較低。Tory等[23]應用每天250～500mg/m2的MMF治療經傳統方案治療無效的SRNS患者，療程為6個月，結果顯示患兒治療后血脂水平及尿蛋白水平顯著改善。MMF對肝腎無毒副作用，應用MMF能有效減輕免疫抑制劑對機體的毒副作用，并能有效提高患者有效性。此外，MMF不會引起機體出現血小板減少、白細胞減少或消化道癥狀等系統損傷性疾病。

2.2.4 咪唑立賓(MZR) 磷酸化MZR能有效抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶生成，從而阻斷GMP生成，抑制T、B淋巴細胞增殖，因此對SRNS患兒應用3mg/kg MZR進行治療能有效延長患兒緩解期，改善患兒臨床癥狀。Trebble等[24]對12例SRNS患者應用MZR口服治療，每次6mg/kg,2次/周，從而能有效降低尿蛋白及激素應用量，減少機體不良反應，并能維持尿蛋白在較低的水平，但其可增加患者高尿酸血癥發生風險。

2.2.5 來氟米特(LEF) LEF可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性從而能抑制嘧啶的合成及酪酸激酶活性，進而可阻斷細胞信號傳輸，抑制B細胞增殖及NF-κB細胞活化，進而抑制抗體產生。LEF在腎臟疾病治療中目前仍處于臨床研究階段。Santin等[25]認為對SRNS患者應用0.8～1.2mg/kg的LEF，持續應用3d是安全有效，隨后可將LEF用量調整為2mg/d，療程為36個月。目前LEF治療不良反應主要為一過性轉氨酶升高、皮疹及白細胞水平下降、胃腸道反應及可逆性脫發等。

2.3 ACE抑制劑 ACE抑制劑能有效降低血壓及尿蛋白水平，對難以控制的尿蛋白具有一定的抑制作用，臨床上對于SRNS患者，且血壓水平控制在130/80mmHg以下者，可考慮應用ACE抑制劑延緩SRNS患者病情進展，臨床上常用的ACE抑制劑包括2.5～5.0mg/d貝那普利、0.5～1.0mg/kg的卡托普利、0.2kg/d的依那普利。

2.4 他汀類降血脂藥物 他汀類降類是臨床用于將血脂類藥物，近年相關研究指出[23]，他汀類降血脂藥物具有改善細膜細胞增生、局部單核細胞浸潤、增加腎小管與基質間質炎癥反應及纖維化作用。同時他汀類藥物還可降低血漿中脂蛋白水平，從而減少尿液中蛋白含量。

3 小 結

目前國內外對SRNS的臨床作用機制主要包括糖皮質受體功能基因多態性、腎病理因素的改變、單基因突變、免疫因素、脂肪代謝、腎素-血管緊張素系統的的改變。其中以散發性SRNS患兒中存在NPHS2 基因突變在歐美國家占20% ～ 30%尤為引人注意，應引起國內研究者對此重視，對于有條件者在對SRNS進行治療時可開展NPHS2突變篩查，以提高SRNS臨床治療效果。目前常用于治療SRNS的藥物包括甲潑尼龍、ISA、ACE抑制劑、他汀類降血脂藥物。這些藥物在治療SRNS上各有利弊，臨床可根據SRNS患者實際情況選取合適的治療方案，以提高患者治療效果。

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