大腦中樞神經系統對血糖的調節

崔智慧，秦 遷，王 姣，王守俊

(鄭州大學第一附屬醫院內分泌及代謝病科 河南鄭州 450052)

糖尿病的發生率和流行在全球范圍內不斷增長［1］。現在全球范圍內的糖尿病患者超過2億五千萬并且將在2030年超過4億［2］。糖尿病現在是威脅人類健康的重大問題，鑒于其巨大的健康和經濟成本，更好的認識糖尿病的發病機制，徹底的治愈糖尿病是目前的主要目標［3］。以往的研究已證實胰腺的相關細胞群及其分泌的相關激素對于糖尿病患者血糖的穩態是非常必要的，目前越來越多研究證明中樞神經系統也可以通過其相關信號系統來調節血糖的穩態，血糖穩態的維持需要胰腺和大腦中穩定血糖的信號系統共同完成，這一重大發現，為糖尿病的新的治療方案提供了方向，未來可以通過胰腺和大腦共同作用來達到糖尿病的緩解［4］。

1 糖尿病的發病機制及其目前的治療

糖尿病以其發病機制分為1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病大約占糖尿病患者的5%～10%，是一種自身免疫性疾病，是由于胰島B細胞的破壞造成的胰島素完全缺乏;2型糖尿病的患者占大于90%的糖尿病患者，其是以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗［5］。目前，大多數治療糖尿病關注于促進胰腺B細胞分泌胰島素或者改善機體的外周組織(如肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素的敏感性［6］。

2 大腦在血糖調節中的作用機制

現在有關研究認為大腦控制不依賴胰島素的機制和胰島素在控制糖尿病患者血糖的穩態中占有同等重要的地位［4］，但是我們對于這種機制在控制血糖方面是作用的發揮還不清楚。多數研究認為，下丘腦的弓狀核(arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC)，室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，腹正中核(ventromedial nucleus，VMN)，下丘腦的外部及腦干的特殊神經元都能調節血糖穩態，尤以下丘腦弓狀核(arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC)在血糖調節中占有更為重要的角色，弓狀核的神經元可以表達合成肽(如神經肽Y和AgRP)及分解代謝肽(如阿黑皮素原)，其在血糖調節中有特殊重要的角色［7］。調節血糖穩態的神經信號主要通過下丘腦的弓狀核傳導，下丘腦弓狀核中包含兩種應答瘦素的神經元，一種為瘦素抑制的促進食欲的AgRP和NPY的神經元，另一種為瘦素激活的抑制食欲的POMC的神經元，瘦素通過與下丘腦中這兩種神經元的作用調節攝食量，進而調節血糖的穩態［8］。

2.1 中樞神經肽Y對血糖的調節 神經肽Y是一個包含36個氨基酸的神經遞質［9］。存在于中樞神經系統的NPY在其受體的作用下，不僅可以通過神經系統傳遞與Leptin、Ghrelin、Insulin等其他調控因子的共同作用，完成其重要而又復雜的食物攝取和能量平衡的調控，以加強刺激食欲，明顯增加能量攝入，同時降低機體的熱量消耗，使能量在體內過量蓄積，且能提高脂肪組織中脂蛋白酶和乙酰輔酶A羧化酶活性，不斷刺激脂肪生成并逐步形成肥胖［10］;神經肽Y不僅在中樞神經系統影響血糖而且可通過胰腺影響胰島素的分泌，由交感神經元表達的神經肽Y作用于胰島細胞，神經肽Y通過激活相應的G蛋白耦連受體抑制B細胞胰島素的分泌，神經肽Y受體敲除的小鼠表現為高胰島素血癥，補充證明神經肽Y可以抑制胰島素分泌［11］。因此，通過神經肽Y及其受體在中樞神經系統和對胰腺中胰島素的分泌的影響，其有望作為緩解糖尿病的新治療方案。

2.2 瘦素的信號傳遞在血糖調節中的作用 CNS瘦素的信號傳遞途徑在血糖穩態中也發揮著重要的作用，瘦素是成熟脂肪細胞分泌的一種激素，由ob基因編碼，其可發出脂肪儲存飽和信號，由外周傳入中樞神經系統，觸發攝食減少和增加能量消耗的生理過程，進而降低體重［12］。腸黏膜也可分泌低水平的瘦素，直接作用于腸，改變腸到中樞的神經網絡的傳入信號，作為外周信號參與攝食和能量調節［13］。瘦素通過減少食物的攝入和脂質生成間接機制來增加胰腺細胞對胰島素的敏感性，相關研究者將鼠腦室中注入低劑量的瘦素其改善胰島素的耐受性和糖尿病的表型的程度和外周注入較高劑量的瘦素是相等的［14］。此外，在非糖尿病小鼠中樞瘦素基因治療可以阻斷高脂飲食誘導的體重增加、血瘦素增多、血胰島素增多［15］;在暴露于高脂飲食3 d的非糖尿病鼠腦中迅速注入瘦素可以逆轉飲食誘導肝臟胰島素的耐受［16］。這些數據充分證明CNS作為瘦素影響葡萄糖代謝的中介。瘦素受體在血糖的穩態中也發揮重要的作用，瘦素受體缺陷的小鼠表現為貪食、肥胖，并且有較高的血糖和胰島素水平，在大腦中樞中瘦素受體缺陷的小鼠重新表達瘦素受體將會改善循環中的血糖和胰島素水平。由此可見，瘦素及其受體在血糖穩態中發揮著不可替代的作用［17］。

2.3 胰島素受體在血糖調節中的地位 胰島素受體在中樞神經系統中廣泛表達，長期在腦室內注入胰島素可以減少食物攝取;并且大腦中表達胰島素受體神經元的缺失，可以引起血糖的增高和體重的增加［18］。胰島素通過與胰島素受體的直接作用來調節血糖的穩態，胰島素通過血腦屏障與大腦相關區域(弓狀核)中的胰島素受體相結合，其可在中樞和外周(胰腺)調節血糖的穩態。研究證明，胰島素受體基因缺陷的大鼠表現為胰島素抵抗，相反的是，下丘腦弓狀核中胰島素受體的活化對肝臟葡萄糖的生成有一種強烈的抑制作用通過減少糖質新生和肝糖分解，這種作用是獨立于其對食物攝取的影響。

2.4 FGF19在中樞神經系統的降糖機制 此外，FGF19(或者其同類物FGF15)在大腦中的活化誘導胰島素獨立的降低血糖機制，FGF19是由于膽酸受體活化而引起位于小腸末端的腸細胞所分泌的一種生長因子［19］，FGF19除了有抑制肝臟膽酸的合成，其在鼠科動物模型(包括ob/ob小鼠)中發揮重要的抗糖尿病作用［20］。FGF19通過肝臟和脂肪組織發揮其降低血糖的作用，但是CNS在其降糖作用中也發揮了不可替代的作用，在肥胖大鼠腦室內給予FGF19可以提高其葡萄糖耐量［21］。為了研究FGF19通過CNS降低血糖的機制，最近一項研究利用遺傳上肥胖瘦素缺乏的ob/ob小鼠，在小鼠腦室內單次注入FGF19(當外周給予相同劑量而不引起血糖降低的劑量)，ob/ob小鼠表現為在胰島素分泌和敏感性不變的情況下葡萄糖耐量明顯的提高［22］。同時，下丘腦基底部表達的FGFR1具有維持血糖穩態的作用，通過其在外周組織(棕色和白色脂肪組織)的活化作用有助于降低血糖，大腦直接管理的FGF19可以提高ob/ob小鼠和飲食誘導的肥胖小鼠的葡萄糖耐量。當FGF19的活化作用被FGF受體的拮抗劑所阻斷時其降低全身血糖的作用降低了50%，并且FGF19在大腦中樞系統的活化可以增加肥胖小鼠葡萄糖效能降低的作用而肥胖小鼠的胰島素分泌和胰島素的敏感性并不增加［23］，因此，我們證實CNS中有關FGF19及其受體在不依賴胰島素的機制中發揮重要的降糖作用。

3 外界環境影響中樞神經系統對血糖的調節

CNS對血糖穩態的影響，不僅受CNS和胰腺的血糖調節系統的影響，而且外界環境的變化也會通過CNS對血糖的穩態造成影響。例如，長期的高脂飲食和24 h不停的活動都會對CNS的自我平衡造成威脅。長期的高脂飲食會造成內分泌激素的缺失和外周器官對營養感覺的遲鈍;也會造成代謝的紊亂(包括2型糖尿病的胰島素抵抗的特性)［24］。CNS發生的內分泌激素的缺失和外周器官對營養感覺的遲鈍，造成了CNS參與的能量和血糖的穩態系統破壞。其主要通過影響瘦素及胰島素通過中樞的血腦屏障與其受體結合而影響阻斷CNS的瘦素與胰島素的信號傳導路徑，進而影響胰腺的血糖調節;除此，高脂飲食激活下丘腦中的炎性因子通路，其會引起瘦素和胰島素抵抗，進而阻斷細胞內的胰島素和瘦素的信號傳遞［25］。

4 中樞神經系統和胰島的共同作用

當營養物質被吸收到循環血液中，胰腺中胰島素的分泌就會增加并且在肌肉、脂肪和肝臟的活化作用，可以促進葡萄糖的轉化并且抑制它外在的產生;同時不依賴于胰腺的機制通過以上CNS信號傳導機制提高葡萄糖轉化和抑制外生葡萄糖的能力，和胰腺共同作用于血糖的穩態，只有這兩個系統共同作用于血糖才能更好的維持血糖的穩態［4］。

5 結語

綜上所述，胰島和CNS的信號傳導系統在保持血糖的穩態中發揮相當重要的作用。目前中樞神經系統調節血糖機制成為研究的熱點，或許我們通過研究大腦中的信號傳導系統的作用機制為未來糖尿病的緩解和治療提供新的治療方案。

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