腦腫瘤治療的新靶點:腦腫瘤干細胞的研究進展

王慧慧，關方霞，2，楊 波

(1.河南省醫學科學院 河南鄭州 450003;2.鄭州大學生命科學學院 河南鄭州 450001;3.鄭州大學第一附屬醫院神經外科 河南鄭州 450052)

近些年來，原發性惡性腦腫瘤的發病率和死亡率明顯上升。由于惡性腦腫瘤對放療、化療的敏感性差，復發率高，導致腦腫瘤預后不好，威脅人類的健康和生命。最新研究表明，在不同表型的腦腫瘤中都存在腦腫瘤干細胞［1］。這一發現為進一步探索惡性腦腫瘤的發生機制具有重要作用，為腦腫瘤臨床治療提供新方向?，F就腦腫瘤干細胞相關研究綜述如下。

1 腦腫瘤干細胞的可能來源

最初科學家發現胚胎發育與一些腫瘤的發生過程十分相似，推測腫瘤可能來源于發育過程中殘留的胚胎［2］。2001年Reya 等［3］對干細胞和腫瘤細胞進行對比分析，發現兩者具有相似的生物學特征，提出腦腫瘤干細胞這一概念。該細胞最先是在白血?。?］中發現，隨后在乳腺癌［5］中發現并分離出來，后陸續在結腸癌、皮膚癌、骨髓癌、前列腺癌等腫瘤的研究中取得進展，并逐漸形成腫瘤干細胞學說。該學說認為，腦腫瘤干細胞以神經干細胞為基礎，同時具有產生腫瘤的能力，也是腫瘤治療后復發的根源［6］。腫瘤干細胞的分子標志物、生物學特性及發生機制成為研究的熱點，為腦腫瘤的深入研究和臨床靶向治療提供了新思路。腫瘤細胞所呈現的多樣性和異質性表明，腦腫瘤可能起源于多潛能干細胞［7］。目前，研究者已經從多種腦腫瘤中分離出腦腫瘤干細胞，但腦腫瘤干細胞的來源及其分子調控機制仍不明了。有學者推測腦腫瘤干細胞來源于神經干細胞，但尚缺乏相關證據。

國內一項研究發現，從強力霉素誘導的c-myc + /SV40Tag+ /Tet-on+轉基因小鼠腦室下區分離的神經干細胞和從腦腫瘤組織分離的腫瘤干細胞具有相似的增殖活性增加和分化抑制的現象，表明神經干細胞已經出現惡變傾向，可能是腫瘤干細胞的來源［8］。當腦損傷作用于顱內時，信息傳遞給神經干細胞，神經干細胞到達病變部位后，致病因素對其產生損傷，導致基因突變，基因突變累積發展最終產生腫瘤干細胞［9］。

2 腦腫瘤干細胞的生物學特性

2.1 自我更新及多潛能分化能力 干細胞在功能上被定義為一類能自我更新、具有多向分化潛能的原始細胞［10］。腦腫瘤干細胞與干細胞類似，并且比神經干細胞具有更強的更新及分化潛能，當直接接種時具有形成腫瘤的能力。一定數量的腦腫瘤干細胞可以在體內外形成的腫瘤與原發瘤同源。多項研究報道，通過在體外成功傳代培養腦腫瘤干細胞可長達4 個月時間，并通過分析發現親本腫瘤球制成的細胞懸液均會再次產生與親本腫瘤球完全相同的腫瘤球［11-13］。

2.2 表面標志物及異質性 表面標志物表達最多的神經巢蛋白(Nestin)、CD133、ABC 轉運蛋白等，還有musi1、Sox2、melk、PSP、Bmi-1 等也是神經干細胞的標志物［14］。Nestin 是公認的干細胞標志物，它在神經干細胞和前體細胞中表達骨架蛋白，并隨著細胞的分化而減少直至消失［15］。CD133+細胞具有高度的成瘤性。ABC 轉運蛋白作為ABC 藥物轉運體家族成員之一，屬于跨膜蛋白，在多種干細胞中表達水平較高，可將熒光染料泵出［16］，使細胞不著色或者著色較淺，利用此特性可以分選出干細胞或者小亞群主流細胞［6］。ABC 轉運蛋白通過ATP 水解釋放能量可以將多種抗腫瘤藥物排出腫瘤細胞，它的多態性是導致腫瘤產生耐藥性的原因之一［17］。

2.3 增強機體藥物耐受性 與一般腫瘤細胞相比，腦腫瘤干細胞高表達Bcl-2 抗凋亡蛋白及ABC 運轉體、多藥耐藥蛋白(MDR1)等膜轉運蛋白，可泵出進入細胞的藥物，從而達到耐受藥物的目的［18］。Chiou 等［6］認為放療后異步傳輸模式、Rad17 和Bcl-2、Bcl-xL 等優先被激活并出現ATM/GADD45 等增加，TSCST 停止在G0～G1 期并且處于休眠狀態，對放射線不敏感。ABC 轉運體家族在腫瘤干細胞上特異性表達并起重要作用，ABCG2 可將化療藥物運轉出細胞外［6］。Chu等［19］報道，B0-105 烷化劑可通過持久的DNA 破壞來增強放化療的效果，這也成為惡性腫瘤在經過手術切除、放療、化療、免疫治療等聯合治療后預后仍不佳的原因之一［1］。

2.4 懸浮球樣生長，分化表型與親本腫瘤相同 在含胎牛血清培養液中，懸浮球體貼壁生長并分化成為副本腫瘤細胞［6］。Singh 等［12］通過實驗分別發現，從C6膠質瘤細胞系的6 個腫瘤細胞系中發現4 個腫瘤球;齊玲等［20］從手術標本中也培養出懸浮腫瘤球，并且不同腦腫瘤干細胞比例也不相同。王彬等［1］通過搜集標本，從體外長期傳代培養的膠質瘤細胞株中分離培養的腫瘤干細胞也具有懸浮球樣生長的特性，而且根據組成腦腫瘤的細胞類型和惡性程度的不同，具有懸浮生長特點的細胞比例也不同，存在較大差異。

神經干細胞在誘導條件下，可分化為同源的神經元或者腫瘤干細胞，在體原位移植后，可分化為神經元和膠質細胞，并形成腫瘤。目前有關腦腫瘤干細胞的報道均顯示:取鼠腦腫瘤培養出的NOD/SCID 連續移植入鼠腦，形成的腫瘤表現出較強的增殖、侵潤、轉移等親本腫瘤的特性，并仍保持親代腫瘤的免疫特征［21］。

3 腦腫瘤干細胞的治療進展

腦腫瘤干細胞對治療的抵抗性是腦腫瘤治療效果不佳和復發的重要原因，而腦腫瘤干細胞中CD133+細胞具有高度的成瘤性，致瘤率高達50%～100%。CD133 它作為迄今為止最可靠的腫瘤干細胞標志物，針對CD133+細胞治療方案的研究成為熱點，其表達或許可以作為診斷及預后的參考指標之一。Bao等［21］通過研究發現，從腦腫瘤中分離得到的CD133+細胞經放射照射后，DNA 的修復能力明顯增加，從而導致腫瘤的復發。

目前，關于腦腫瘤靶向治療方法的研究已經取得一定成果。王星剛等［17］采用骨形成蛋白(bone mrophgenetic protenins，BMPS)處理腦腫瘤細胞，使其分化為較成熟的細胞，從而降低增殖和侵潤能力［22］。李文彬等［23］則提出以下幾種方法:靶向阻斷腦腫瘤干細胞增殖和轉移所依賴的SHH 通路;誘導腦腫瘤干細胞進行定向分化，使其失去自我更新和分化成腫瘤細胞的潛能;應用AKT 通路抑制劑來阻斷傳導通路;破壞腦腫瘤干細胞生存所依賴的微血管環境。

4 小結

目前，盡管對腦腫瘤干細胞的可能來源、生物學特性和治療等的研究已經取得了很大進展，但是總體上來看仍處于起步階段。對腦腫瘤干細胞的更進一步研究有助于闡明它的發生機制，為臨床治療及預后提供參考，從而使預防腦腫瘤的發生、轉移、復發以及最終根治成為可能。

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