原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診治進(jìn)展

張慧敏 朱海舟 劉清池

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immue thrombocytopenia，ITP)是一類以血小板減少和皮膚黏膜出血為主要特點(diǎn)、排除任何其他可能引起血小板減少原因的自身免疫性疾病。國(guó)際工作組于2007年10月就ITP達(dá)成新的共識(shí)［1］，將“特發(fā)性血小板減少性紫癜”更名為“原發(fā)性免疫性血小板減少癥”，根據(jù)診斷ITP的時(shí)間、臨床及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果將ITP分為新診ITP(診斷3個(gè)月以內(nèi)的ITP)、持續(xù)性ITP(診斷ITP病程持續(xù)3～12個(gè)月)和慢性ITP(診斷ITP病程超過12個(gè)月);根據(jù)血小板減少程度及出血表現(xiàn)將其分為輕型、中型、重型。關(guān)于ITP病情輕重的判斷，提出臨床出血程度是最主要的依據(jù)。將重癥ITP定義為:有需要治療的出血癥狀、發(fā)生新的出血癥狀需加用其他藥物或需增加現(xiàn)有藥物的劑量。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)病機(jī)制

1.1 ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］(1)至少2次檢查顯示血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常;(2)脾臟一般不增大;(3)骨髓檢查顯示巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常、有成熟障礙;(4)需排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物相關(guān)性血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少以及感染等所致的繼發(fā)性血小板減少。

1.2 發(fā)病機(jī)制 ITP發(fā)病機(jī)制為體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞或巨核細(xì)胞分化成熟障礙，血小板生成不足。阻止血小板過度破壞和促血小板生成是ITP治療的主要方面。

2 一線治療

2.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素 腎上腺糖皮質(zhì)激素是初診患者的一線治療。作用機(jī)制為:抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬和破壞被抗體包被的血小板;減少血小板抗體生成。潑尼松是一線治療中的首選藥物，一般從1.0 mg·kg－1·d－1開始，血小板穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5～10 mg/d維持3～6個(gè)月，潑尼松治療4周，仍無反應(yīng)，說明潑尼松治療無效，應(yīng)迅速減量至停用。也可以應(yīng)用地塞米松10～15 mg·m－2·d－1或者甲潑尼龍10 ～30 mg·kg－1·d－1靜脈滴注3 ～5 d 后開始減量，2周后改為潑尼松 1.0 mg·kg－1·d－1，逐漸減量，整個(gè)療程6個(gè)月左右。

2.2 靜脈丙種球蛋白(IVIG)IVIG的作用機(jī)制主要是抑制自身抗體的產(chǎn)生，并且封閉單核巨噬細(xì)胞Fc受體。ITP國(guó)際共識(shí)推薦 IVIG的用法為(0.8～1.0)g·kg－1·d－1× (1 ～ 2)d［3］，替 代 了 既 往 的0.4 g·kg－1·d－1，可以更好地發(fā)揮其作用并減少不良反應(yīng)，起效快，但療效持續(xù)時(shí)間短，約2～6周。

2.3 靜脈抗Rh(D)免疫球蛋白(IV anti-D) 作用機(jī)制:抗體包被的紅細(xì)胞與抗體包被的血小板競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的Fc受體，封閉Fc受體，減少血小板破壞，免疫調(diào)節(jié)。升血小板療效好、起效快，但維持時(shí)間類似IVIG。不良反應(yīng)主要是血管外溶血，極少數(shù)患者寒戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)尚無IV anti-D治療ITP的報(bào)道。

3 二線治療

3.1 環(huán)孢素A(CsA)CsA主要抑制T淋巴細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞免疫有顯著抑制作用，此外對(duì)體液免疫反應(yīng)也有抑制作用，此種作用是通過抑制淋巴細(xì)胞增殖和多種淋巴因子產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)的。CsA用于ITP治療劑量為1.25～2.5 mg·kg－1·次－1，口服，每 12 小時(shí) 1 次［4］，若 3個(gè)月無效可考慮停藥。不良反應(yīng)主要有腎毒性、肝毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、牙齦增生、高血壓、多毛等。

3.2 長(zhǎng)春新堿(VCR)VCR可選擇性地與單核巨噬細(xì)胞的微管球蛋白結(jié)合，抑制其吞噬作用和Fc受體功能，使血小板破壞減少。用量:每周 1次，每次0.02 mg/kg(1～2 mg)，避光持續(xù)緩慢靜脈滴注6～8 h，4～6周。主要不良反應(yīng):脫發(fā)、周圍神經(jīng)病。

3.3 達(dá)那唑 作用機(jī)制可能是減少單核巨核細(xì)胞Fc受體的表達(dá)，調(diào)整T細(xì)胞免疫功能，降低抗體的產(chǎn)生。劑量400～800 mg/d，一般在用藥2～6周后起效，但血小板水平會(huì)隨達(dá)那唑減停而下降。達(dá)那唑與潑尼松有協(xié)同作用。不良反應(yīng)有體重增加、肝功能損害、肌痛等。

3.4 巰嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA)6-MP能選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸的經(jīng)典途徑，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制抗體生成。用量:2 mg·kg－1·d－1或50 mg·m2·d－1。Sobota 等［5］研究提出 6-MP 可以作為單藥用于兒童ITP治療，也可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合以減少激素，且療效較好。AZA作用機(jī)制與6-MP相似。常用劑量為2 mg·kg－1·d－1，平均見效時(shí)間4個(gè)月。不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、肝損害、消化道反應(yīng)，長(zhǎng)期使用者應(yīng)警惕誘發(fā)惡性腫瘤。

3.5 環(huán)磷酰胺(CTX) 作用機(jī)制為選擇性抑制B淋巴細(xì)胞功能，減少某些B淋巴細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白，減少抗體的生成。用量:2 mg·kg－1·d－1，口服，一般用藥2個(gè)月后起效，需治療6個(gè)月以維持療效。不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、出血性膀胱炎、繼發(fā)性腫瘤等。因副作用較大，較少應(yīng)用。

3.6 脾切除 脾臟是血小板抗體產(chǎn)生、血小板破壞的主要器官。對(duì)糖皮質(zhì)激素等一線治療無效或依賴者、出血癥狀頑固或危及生命者可考慮脾切除。脾切除術(shù)有效率60% ～80%，死亡率＜1%，主要并發(fā)癥為繼發(fā)感染。目前尚無可以預(yù)測(cè)脾切除效果的指標(biāo)，約10%的脾切除無效或復(fù)發(fā)的患者是由于有副脾的存在，所以，手術(shù)中若發(fā)現(xiàn)副脾應(yīng)一并切除。

4 脾臟栓塞(PSE)、射頻消融(RFA)

由于脾切除術(shù)有較多并發(fā)癥，如發(fā)燒、出血、血栓、感染等，曾有人嘗試部分PSE，但療效不及脾切除。北京解放軍總醫(yī)院應(yīng)用微創(chuàng)脾臟RFA治療1例經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍、丙球、長(zhǎng)春新堿等均無效的頑固ITP患者，術(shù)后22 d血小板恢復(fù)正常，且無并發(fā)癥發(fā)生［6］。

5 新型免疫抑制劑—單克隆抗體

5.1 利妥昔單抗(Rituximab，美羅華)Rituximab是一種人鼠嵌合的抗CD20單抗，可與患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞結(jié)合，結(jié)合Fc受體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，清除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)劑量:375 mg/m2，每周1次，共 4次。活動(dòng)性乙型及丙型肝炎為禁忌證。Arnold等［7］進(jìn)行了 Rituximab治療成人 ITP的回顧性研究，完全緩解率為46.6%，總反應(yīng)率為62.5%，中位起效時(shí)間4～6周，中位持續(xù)時(shí)間10.5個(gè)月，脾切除不影響ITP患者對(duì)Rituximab的治療反應(yīng)。2003年歐洲ITP診治指南推薦Rituximab用于治療對(duì)其他治療無效并且確需提高血小板計(jì)數(shù)的ITP患者［8］。在最新國(guó)際共識(shí)中Rituximab已被推薦為治療原發(fā)性 ITP的二線藥物［3］。Zaja等［9］報(bào)道小劑量 Rituximab 治療 ITP，即100 mg靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4周，反應(yīng)率與標(biāo)準(zhǔn)劑量相近。目前還不知道利妥昔單抗治療ITP的合適劑量，由于其價(jià)格昂貴，所以需要進(jìn)行更多的對(duì)照研究以探索最佳劑量。

5.2 阿倫單抗(抗CD52單克隆抗體) 阿倫單抗可以清除表達(dá) CD52的T、B淋巴細(xì)胞，Willis等［10］在阿倫單抗治療ITP的研究中有70%的患者有效。2003年歐洲ITP診治指南也推薦其可用于治療對(duì)其他治療無效并且確需提高血小板計(jì)數(shù)的ITP患者。ITP最新國(guó)際共識(shí)推薦一線和二線治療失敗后可以應(yīng)用阿倫單抗。

6 促血小板生成藥物—血小板生成素受體激動(dòng)劑(TRAs)

促血小板生成素(TPO)與其受體(c-mpl)結(jié)合，特異性刺激巨核系祖細(xì)胞增殖分化，進(jìn)而促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成［11］。TRAs是近年發(fā)展較快的一類藥物。第一代TRAs包括重組的人全長(zhǎng)TPO(rhTPO)，由于其會(huì)產(chǎn)生抗內(nèi)源性TPO抗體而終止了研究。第二代TRAs包括TPO肽類模擬物、TPO非肽類模擬物。目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)兩種TRAs用于ITP的臨床治療。一種為TPO肽類模擬物羅米司汀;另一種為TPO非肽類模擬物艾曲波帕(Eltrombopag)。

6.1 羅米司汀(Romiplostim) 其作用機(jī)制和TPO相似，與內(nèi)源性TPO無序列同源性，不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生TPO抗體。用法為:1～10 μg/kg，每周 1次，皮下注射。Kuter等［12］報(bào)道了Romiplostim治療慢性ITP患者的雙盲臨床試驗(yàn)，41例未切脾的治療組患者Romiplostim的持續(xù)有效率為61%，明顯高于對(duì)照組，總有效率也明顯高于對(duì)照組。Bussle等［13］報(bào)道了長(zhǎng)期應(yīng)用Romiplostim治療慢性ITP的安全性和有效性臨床試驗(yàn)顯示其最常見的不良反應(yīng)為頭痛、乏力、腹瀉，Kuter等［14］報(bào)道其嚴(yán)重不良反應(yīng)還有可逆性骨髓網(wǎng)硬蛋白增多。

6.2 艾曲波帕(Eltrombopag) 可與TPO受體的跨膜部分結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和分化。25～75 mg/d，1次/d，口服。一項(xiàng)Eltrombopag治療慢性ITP患者的雙盲臨床試驗(yàn)顯示:口服Eltrombopag(50 mg/d)的治療組出血癥狀較安慰劑組低，且血小板更容易達(dá)到50×109/L以上，其他治療方法和是否脾切除對(duì)其療效無明顯影響［15］。常見不良反應(yīng)有肝功能損害、血栓，個(gè)別會(huì)出現(xiàn)骨髓網(wǎng)硬蛋白增多［15］。

7 中藥

中醫(yī)認(rèn)為ITP的主要病理基礎(chǔ)是氣化失調(diào)，氣攝血功能減退，血液不循常道，溢出脈外而致。本病與熱、毒、虛、瘀有關(guān)。中醫(yī)辨證分型為:血熱妄行，陰虛火旺，氣不攝血，瘀血內(nèi)阻四型。根據(jù)不同證型辨證施治，調(diào)節(jié)氣血陰陽，使免疫紊亂達(dá)到平衡。尤其清熱解毒涼血止血中藥對(duì)ITP出血癥狀改善明顯。

由抗血小板自身抗體或T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的巨核細(xì)胞造血抑制是近年來有關(guān)ITP發(fā)病機(jī)制新的認(rèn)識(shí)，除糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑、脾切除外，促血小板生成藥物TRAs跨越了傳統(tǒng)的基于“抗體介導(dǎo)的血小板清除”的治療模式成為難治性ITP的新選擇，但仍需進(jìn)一步探討最佳治療劑量、療程及長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)。鑒于中藥的良好作用及較少不良反應(yīng)，可與西醫(yī)治療方法結(jié)合以取得最佳療效。

1 Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group.Blood，2009，113:2386-2393.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥診治的專家共識(shí).中華血液學(xué)雜志，2011，32:214-216.

3 Drew Provan，Roberto Stasi，Adrian C Newland，et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia.Blood，2010，115:168-186.

4 Douglas B，Cines JB.How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura ITP.Blood，2005，106:2244-2251.

5 Sobota A，Neufeld EJ，Lapsia S，et al.Response to Mercaptopurine for Refractory AutoImmune Cytopenias in Children.Pediatr Blood Cancer，2009，52:80-84.

6 劉全達(dá)，孫萬軍，許小亞，等.射頻消融治療頑固性免疫性血小板減少癥.局解手術(shù)學(xué)雜志，2011，20:354-356.

7 Arnold DM，Dentali F，Crowther MA，et al.Systematic review:efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura.Ann Intern Med，2007，146:25-33.

8 British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force.Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults，children and in pregnancy.Br J Haematol，2003，120:574-596.

9 Zaja F，Battista ML，Pirrotta MT，et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.Haematologica，2008，93:930-933.

10 Willis F，Marsh JC，Bevan DH，et al.The effect of treatment with Campath-1H in patients with autoimmune cytopenias.Br J Haematol，2001，114:891-898.

11 Kaushansky K.Historical review:megakaryoppiesis and thrombopoiesis.Blood，2008，111:981-986.

12 Kuter DJ，Bussel JB，Lyons RM，et al.Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura:a double-blind randomised cotrolled trail.Lancet，2008，371:395-403.

13 Bussel JB，Kuter DJ，Pullarkat V，et al.Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP.Blood，2009，113:2161-2171.

14 Kuter DJ，Mufti GT，Bain BJ，et al.Evaluation of bone marrow reticulin formation in chronic immue thrombocytopenia patients treated with romiplostim.Blood，2009，114:3748-3756.

15 Busell JB，Provan D，Shamsi T，et al.Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during teatment of chronic idiopathic thrombocytopenia purpura:a randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet，2009，373:641-648.