圍術期抗血小板藥物臨床應用管理的研究進展

趙夢華 石建平 李廷貴

·綜述與講座·

圍術期抗血小板藥物臨床應用管理的研究進展

趙夢華 石建平 李廷貴

抗血小板藥物；圍術期；管理

正在給予抗血小板藥物治療需行外科手術或侵入性操作患者的處理往往使臨床醫師處于兩難困境。此類患者的圍術期管理需要回答是否需要中斷抗血小板藥物治療，如果需要中斷抗血小板藥物治療是否需要給予肝素過渡性治療以及何時恢復抗血小板藥物治療的問題。此文對圍術期抗血小板藥物管理的研究進展予以綜述。

1 術前何時中斷抗血小板藥物

包括阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定和普拉格雷等具有不可逆性抑制血小板功能的抗血小板藥物抑制血小板作用的持續時間與其半衰期并不相關。停用上述抗血小板藥物治療后每天有10%～14%的血小板功能得到恢復，7～10 d時血小板功能全部得到恢復[1]。而具有可逆性抑制血小板功能抗血小板藥物的作用持續時間則取決于藥物本身的清除半衰期，這些藥物包括雙嘧達莫、西洛他唑和非類固醇類抗炎藥物。雙嘧達莫具有抗血小板和血管擴張雙重作用，其半衰期約為10 h，但由于雙嘧達莫常與阿司匹林聯合使用，所以在考慮術前中斷抗血小板藥物時不能僅將其視為可逆性抗血小板藥物。西洛他唑是具有抗血小板和血管擴張雙重作用的磷酸二酯酶抑制劑，半衰期約為10 h[2]。而不同非類固醇類抗炎藥物的半衰期有很大差異。

雖然主張行外科手術需中斷抗血小板藥物治療的患者應停用抗血小板藥物7～10 d，但目前并無評估外科手術前中斷抗血小板藥物治療最佳時間的隨機試驗，特別是缺乏外科手術前停用7～10 d抗血小板藥物治療后對出血和血栓栓塞影響的隨機研究。

2 術后何時恢復使用抗血小板藥物

當重新開始給予阿司匹林后數分鐘內即可達到阿司匹林最大化抗血小板作用，而重新開始給予維持劑量氯吡格雷(75 mg/d)則需5～10 d才能達到最大化血小板功能抑制作用，給予負荷劑量(300～600 mg)氯吡格雷后需12～15 h達到最大化血小板功能抑制作用[3]。聯合使用維生素K拮抗劑(VKA)和阿司匹林治療的患者一般在術后24 h內可同時恢復使用VKA和阿司匹林[3]。

3 抗血小板藥物的實驗室監測

現主要在行心臟手術和經皮冠狀動脈介入治療的患者中進行了數種方法的血小板功能測定，用以評估阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療的有效性和安全性。但血小板功能測定的臨床意義目前尚不確定，所測定的結果對預測臨床預后基本無價值[4]。

4 非心臟手術

對有高危心血管風險患者行非心臟手術時進行的唯一的術前7 d給予阿司匹林(75 mg/d)或安慰劑并持續至術后30 d的小型隨機試驗結果表明，圍術期給予阿司匹林可明顯減少心肌梗死和其他主要心血管事件(1.8%比9.0%，P=0.02)[5]。對49 000例(其中15 000例術前長期口服阿司匹林)行非心臟手術患者進行的meta分析結果表明，圍術期繼續給予阿司匹林可增加總體出血風險[風險比(RR)，1.5；但沒有增加需要干預的出血][6]。但行顱內或前列腺手術的患者圍術期繼續給予阿司匹林則明顯增加出血發生率，對此類患者在圍術期繼續給予阿司匹林應非常謹慎。根據上述資料，評估為圍術期中?；蚋呶Ｐ难茱L險的患者可從圍術期繼續給予阿司匹林中獲益。有中危或高危心血管風險的患者包括：缺血性心臟病、充血性心力衰竭、糖尿病、腎功能不全或腦血管疾病。另外，行可能增加圍術期心血管風險手術的患者也可從圍術期繼續服用阿司匹林中獲益。評估為心血管事件低風險的患者從圍術期繼續給予阿司匹林中獲益則較少，此類患者術前停用阿司匹林可能更為合理。

圍術期繼續給予氯吡格雷的研究均為回顧性隊列分析，結果表明圍術期繼續給予氯吡格雷的患者明顯增加出血發生率[7]。非圍術期患者的研究資料表明，單用氯吡格雷的患者比單用阿司匹林的患者主要出血發生率增加33%(RR，1.33；95%CI，1.11～1.59)[8]。

對正在服用阿司匹林有中至高危心血管風險行非心臟手術的患者，建議在圍術期繼續給予阿司匹林。對正在服用阿司匹林評估為低危心血管風險的患者，建議在術前7～10 d中斷阿司匹林治療[3]。

5 冠狀動脈旁路術

大部分行冠狀動脈旁路術(CABG)的患者均正在給予阿司匹林治療。此外，有10%～15%的急性冠脈綜合征患者需行急診CABG，這些患者常已被給予阿司匹林聯合氯吡格雷或普拉格雷治療。有一個包括11 000多例行CABG患者的隊列研究表明輸注紅細胞可增加死亡風險(RR，1.77；95%CI,1.67～1.87)[9]。對CABG圍術期繼續使用阿司匹林治療研究進行的Meta分析結果表明，繼續給予阿司匹林雖可增加術后出血量(通過胸腔引流管測定)，但并未增加重新手術的風險[10]。現認為雖然圍術期繼續給予阿司匹林可增加術后出血風險，但并不增加再次手術的風險，更為重要的是可以降低心血管事件和總病死率。然而，由于圍術期繼續給予阿司匹林治療風險和獲益的相對不確定性，臨床醫師對具體患者應給予個體化處理，例如，對穩定型冠狀動脈疾病患者行CABG術前中斷阿司匹林治療應是合理的選擇。

臨床醫師經常面臨行CABG時已服用氯吡格雷或阿司匹林聯合氯吡格雷的患者如何處理的問題。由已給予雙聯抗血小板治療(阿司匹林加氯吡格雷)急性冠脈綜合征患者組成的大型試驗亞組分析結果表明，CABG術前未中斷氯吡格雷治療的患者主要出血發生率高達50%，但在CABG術前中斷氯吡格雷治療5 d的患者則有較低的出血風險[11]。對已給予雙聯抗血小板治療需行急診CABG的患者要求中斷5天以上氯吡格雷治療是不現實的。減少出血的措施包括術前輸注血小板和給予抗纖溶藥物氨甲環酸或ε-氨基已酸，但不應給予抑肽酶，因為抑肽酶可增加血栓栓塞風險和其他不良事件。

綜上所述，對已給予阿司匹林治療需行CABG的患者，建議在圍術期繼續給予阿司匹林治療。對已給予雙聯抗血小板治療需行CABG的患者，建議圍術期繼續給予阿司匹林治療，但在術前需至少停用5 d氯吡格雷或普拉格雷[3]。

6 非重大牙科、皮膚科和眼科手術

小規模研究結果表明行非重大牙科手術的患者繼續服用阿司匹林不增加主要出血事件[12]。行非重大牙科手術患者繼續服用阿司匹林加氯吡格雷的研究結果表明，雙聯抗血小板治療未增加出血事件[13]。行非重大皮膚科手術患者繼續服用阿司匹林的回顧性隊列研究結果表明，阿司匹林組有較低的主要出血發生率(<1%)[14]。該研究發現與未給予抗血小板治療的對照組相比，繼續給予阿司匹林組有較高的輕微出血發生率。行白內障手術患者圍術期繼續給予阿司匹林治療的前瞻性隊列研究結果表明，阿司匹林組有較低的主要出血發生率(<1%)[15]?？傊?，因心血管疾病二級預防正在服用阿司匹林的患者在行非重大牙科、皮膚科或白內障手術時，建議圍術期繼續服用阿司匹林[3]。

7 置入冠狀動脈支架的患者

由于擔心中斷抗血小板治療可能發生與支架相關的冠狀動脈血栓形成，所以對已置入冠狀動脈支架需行外科手術患者的處理是一常見和具有挑戰性的難題。有回顧性研究表明，置入支架后2年內約有11%的患者需要行外科手術，置入支架后1年內約有4%的患者需要行外科手術[16]。觀察性研究表明由于外科手術中斷抗血小板治療可明顯增加支架內血栓形成的風險[17]。對置入支架后2年內行外科手術患者的回顧性研究表明，術后支架內血栓形成的發生率為2%～5%[18]。更為重要的是，當發生支架內血栓形成后有非常高的病死率。

非圍術期的間接證據表明過早停用雙聯抗血小板治療，即在置入裸金屬支架后6周內或置入藥物涂層支架后3～6個月內，將顯著增加支架內血栓形成的風險，因此過早停用雙聯抗血小板治療被認為是支架內血栓形成最強預測因素[19]。但另一方面，CABG圍術期繼續給予雙聯抗血小板治療則會明顯增加出血風險，其中包括可能發生致命性心包填塞。目前尚不清楚行非心臟手術的患者如果圍術期繼續給予雙聯抗血小板治療是否會同樣增加嚴重出血風險。

目前尚不清楚對已置入冠狀動脈支架行擇期外科手術患者給予過渡性治療的有效性。僅有少量病例報告對圍術期給予抗凝或抗血小板藥物例如普通肝素、低分子肝素或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(替羅非班)作為過渡性治療進行了評估[20]?？赡嫘訮2Y12受體拮抗劑替格瑞洛可能在圍術期過渡性治療中起到一定的有益作用。

對已置入冠狀動脈支架需行外科手術的患者，建議將手術延遲至裸金屬支架置入后至少6周，藥物涂層支架置入后至少6個月。如果患者在置入裸金屬支架后6周內或置入藥物涂層支架后6個月內必須行外科手術，則建議在圍術期繼續給予雙聯抗血小板治療[3]。

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