甲氨蝶呤用于治療異位妊娠引起肝功能異常情況研究

馮強

隨著臨床診斷方法的增多和檢出率的增加，異位妊娠的發病率越來越高，如不及時施治，可能致輸卵管破裂等嚴重癥狀，直接危急患者生命［1］。甲氨蝶呤(MTX)是抗代謝類用藥，可通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制作用，降低蛋白質和DNA的生物合成，誘導細胞凋亡［2］。MTX也是通過這種機制誘導胚胎細胞死亡，從而停止胚胎生長，避免嚴重后果。但有研究表明，MTX用可致各類并發癥，肝功能異常是其中一種［3］。本文采用不同MTX治療方案對異位妊娠患者施治，并探討更有利于減少肝功能異常的可行性用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年8月間門診患者120例為本組研究對象，均臨床診斷為非破裂型異位妊娠，均行保守治療。患者隨機分組，聯合用藥組40例，年齡20～35歲，平均(23±9)歲;停經32～65 d，平均(43±13)d;影像學攝片包塊直徑21～45 mm，平均(29±16)mm。單次MTX組40例，年齡19～38歲，平均(23±10)歲;停經35～62 d，平均(43±11)d;影像學攝片包塊直徑22～45 mm，平均(29±16)mm。雙次MTX組40例，年齡19-35歲，平均(22±11)歲;停經32～65 d，平均(43±11)d;影像學攝片包塊直徑22～43 mm，平均(28±15)mm。3組一般資料具有可比性。

1.2 納入標準 (1)患者均經臨床癥狀、體征、病史、婦科常規檢查初步疑似異位妊娠;(2)彩色超聲(彩超)攝片未見宮內有妊娠囊，可于宮外輸卵管等其他位置見妊娠囊存在，且未破裂;(3)血尿常規檢查人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)顯示為陽性;(4)患者均符合藥物保守治療指征，包括生命體征正常，腹痛不劇烈，包塊直徑＜50 mm，出血量少或無明顯出血，血 β-hCG值低于2 000 U/L，無用藥禁忌證，有保留生育能力要求等［4］;(5)患者知情并同意相關治療方法。

1.3 方法 3組均安排住院治療，采取不同給藥方案。聯合組采用米非司酮聯合MTX用藥，米非司酮于治療首日開始口服，每次50 mg，每間隔12小時用藥1次，共服用6次;MTX根據患者體質量給予MTX 50～75一次性肌內注射。單次MTX組單純給予MTX 50～75 mg肌內注射。雙次MTX組給藥總量為50～75 mg，但分2次肌內注射。

1.4 觀察指標 所有患者均于用藥期間密切監視生命體征和不良反應變化情況，并評價療效。療效評價標準參照《婦產科學》［5］，分為成功和失敗兩種，治療成功指患者臨床不良癥狀或體征完全消失，行血尿常規檢查見β-hCG值恢復正常范圍，彩超診斷可見子宮外包塊直徑縮小一半以上或完全消失;治療失敗指患者血尿β-hCG值未恢復至正常值范圍，彩超見包塊直徑無明顯縮小或增大，孕囊內仍可見搏動，因包塊擴大致輸卵管等出血需急診手術。肝功能異常情況通過轉氨酶檢測判定。

1.5 統計學分析 應用SAS 12.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組用藥療效評價 聯合用藥組治療成功率為95%，較單次MTX組治療成功率80%和雙次MTX組治療成功率75%明顯提高(P＜0.05)，單次MTX組與雙次MTX組治療成功率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組患者用藥療效評價結果比較n=40，例(%)

2.2 3組肝功能異常評價 聯合用藥組和單次MTX組肝功能異常發生率均為5%，而雙次MTX組肝功能異常率22.5%，與另2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 3組用藥后發生肝功能異常發生情況比較n=40，例(%)

3 討論

異位妊娠屬于臨床急腹癥，對未破裂妊娠應早期診斷和早期治療，防止胚胎生長至輸卵管等子宮外組織破裂出血，致患者生命危機［6］。用藥治療是目前臨床廣泛采用的一種方式，具有保守性和安全性，可滿足對生育仍有要求的女性心理需求，也有利于減少患者因手術帶來的痛苦，提高生活質量。

目前臨床針對于MTX用藥治療異位妊娠的報道較多，但絕大多數研究針對于用藥療效和聯合用藥進行報道，探討用藥副作用的案例較少見［7，8］。李慧霞等［9］報道不同劑量MTX應用于小兒急性淋巴細胞白血病的用藥不良反應，結果表明肝功能異常是不良反應中的一種，主要表現為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)值上升，多數為輕充上升，提示MTX用藥的毒性應受到臨床重視。魏金柱等［10］報道是將MTX用藥分為單次肌注和連續5 d多次肌內注射2組，結果表明單次用藥后患者的不良反應發生率明顯低于多次用藥組。

本組研究中，為了探討MTX用藥對肝功能損傷的影響，筆者將患者分組為單次用藥和多次用藥。由于目前臨床多采用米非司酮聯合MTX用藥，且不少報道指出聯合用藥有利于提高療效，故本研究中共隨機分為3組，其中一次為聯合用藥以明確該方法是否可能增加不良反應的發生。研究結果表明，聯合用藥組治療成功率明顯高于單次用藥組和雙次用藥組(P＜0.05)，提示聯合用藥較單一用藥效果更好。而單次MTX組與雙次MTX組的治療成功率差異無統計學意義(P＞0.05)，筆者分析，一方面由于本組研究樣本量相對較少，無大樣本研究的基礎，另一方面同樣的劑量用藥次數不同，可能直接影響血藥濃度，而血藥濃度的不同是否會影響到治療效果，仍需大樣本研究進行深入探討。MTX單次用藥可提高血藥濃度，而雙次用藥由于將同樣劑量的藥液分2次注射，大大降低了患者血液內藥物成份的濃度，可能因此而影響了MTX抑制胚胎細胞生長增殖的作用，從而影響療效。對肝功能異常情況的研究顯示，聯合用藥組與單次MTX組患者發生肝功能異常比例差異無統計學意義(P＞0.05)，排除了因米非司酮給藥引起不良反應的可能性，而聯合用藥組和單次MTX組患者的肝功能異常發生率又明顯低于雙次MTX組(P＜0.05)，筆者分析可能由于雙次用藥使血液內MTX含量持續不斷，MTX對肝臟作用持續時間長，易造成對肝功能的損傷。

綜上所述，MTX單次用藥對異位妊娠保守治療患者的肝功能損傷小，而MTX聯合米非司酮用藥的療效好，因而提倡采用米非司酮聯合單次MTX肌內注射方案進行異位妊娠的臨床施治。

1 薛冬梅.米非司酮配伍甲氨蝶呤在保守治療異位妊娠中的臨床新進展.中國社區醫師，2012，14:193-194.

2 臧雪鋒，蔣敬庭，吳昌平.甲氨蝶呤在異位妊娠治療中的應用現狀.醫學綜述，2010，16:283-284.

3 施雪.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的臨床觀察.中國醫藥指南，2013，11:160-161.

4 曾建平.甲氨蝶呤聯合米非司酮與單用甲氨蝶呤治療異位妊娠療效分析.中國醫藥科學，2012，2:82-83.

5 樂杰主編.婦產科學.第1版.北京:人民衛生出版社，2008.110-115.6 王麗民.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的療效觀察.醫學院理論與實踐，2010，23:979-980.

7 郭愛哲.米非司酮與甲氨蝶呤聯合中藥治療異位妊娠80例.中國中醫藥現代遠程教育，2013，11:52-53.

8 祖麗比亞尼亞孜.甲氨蝶呤不同給藥方法治療異位妊娠的療效觀察.當代醫學，2012，18:12-13.

9 李慧霞，李彥格，劉煒，等.兩種不同劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病的藥物濃度檢測及不良反應臨床研究.醫藥論壇雜志，2011，32:65-67.

10 魏金柱，張艷，陳煌輝.甲氨蝶呤不同的給藥方式治療異位妊娠不良反應的觀察比較.醫學綜述，2010，16:2861-2862.