造血干細胞移植在老年血液病中的治療應用

急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、多發性骨髓瘤(MM)、惡性淋巴瘤等血液病好發于老年人,而且發病率隨著年齡的增長而增高。當前,造血干細胞移植仍是延長生存期、治愈這些造血干細胞克隆性疾病的唯一治療手段,針對老年患者的營養、生理特點、健康狀況、疾病生物學表現和治療需求,造血干細胞移植技術不斷地改進和完善,近年來取得了一定的進展。

1 “老年移植”的年齡界定和發展現狀

老年是人生中的一個階段,老年移植的生理年齡定義為50～75歲。

移植技術的改進、新藥的應用、支持治療的加強和臨床經驗的不斷積累,促進了老年移植工作的迅速發展。據CIBMTR的統計資料,過去10年里,50～60歲患者的移植例數增長了13倍,60～69歲患者的移植比例由6%增長至25%,>70歲的高齡患者的移植例數相對較少,但也由<1%的比例增長至5%[1-2]。

移植物抗宿主病(GVHD)仍是老年移植過程中最主要的嚴重并發癥之一,亟待解決。此外,隨著年齡的增長,老年患者的總體生存率將不可避免地呈現出下降趨勢。

2 自體造血干細胞移植(auto-HSCT)的治療進展

在造血干細胞的動員采集環節,大部分老年患者的動員效率與年輕患者相似,但約10%的老年患者可能需要通過增加采集循環次數獲得足量的干細胞數以滿足移植需求[>1×106CD34+cells/(kg·d)][3]。在惡性血液病中,非霍奇金淋巴瘤動員效果最好,MM最差[4-5];另外,老年造血干/祖細胞的歸巢相對遲緩,自我增殖能力下降,血小板恢復尤其緩慢,可能因造血重建延遲并發嚴重感染和出血。值得注意的是,氟達拉濱(Flu)或雷那度胺的誘導治療可能損傷干細胞活性,應在4周期的雷那度胺治療后先行外周血干細胞采集,以避免其長期應用對干細胞造成永久損傷。近年已在國外上市的普樂沙福(plerixafor)通過阻斷趨化因子受體CXCR4,觸發干細胞從骨髓到血液循環的快速移動,與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)聯合應用可快速增加外周造血干細胞的數量,并促進干細胞的遷移和歸巢,能更加有效地提高老年患者的干細胞動員效率,并促進造血植入[6]。

早年報道老年患者移植的相關死亡風險較高,1年的治療相關死亡率(TRM)約為25%～38%[7-9],肝靜脈閉塞病和肺炎的發生率高,并且常因病情需要應用強效廣譜抗生素,住院治療時間延長。研究還發現,其中60%的老年移植相關死亡歸咎于含全身照射治療(TBI)的預處理方案[7],故不推薦老年患者接受含TBI的預處理方案。最近幾年,通過進一步優化預處理方案及加強支持治療,老年患者移植的1年TRM下降至4%～12%[10-13],與同期年輕患者相比,結果十分接近。但是,老年患者因其病理生理特點,在移植過程中容易伴發口腔黏膜炎和胃腸道反應,心血管系統和神經系統的并發癥也較為多見。

體能狀態和共患病指數的評估對于老年患者尤為重要,多項隊列研究已經證實,疾病狀態相同的前提下,老年患者的移植相關死亡率明顯高于年輕患者,因此,老年患者移植更需要兼顧疾病相關的治療風險以及個體健康狀況,制定個體化的治療方案。

anto-HSCT的主要適應證有AML、MM和淋巴瘤,療效因疾病不同而異。自體移植適用于中低危AML患者首次誘導緩解(CR1)后的強化治療,但由于老年AML患者中多具有預后不良的染色體核型標志,以復雜核型及5、7、17號染色體異常多見[14-16],而且老年患者中繼發于MDS、骨髓增殖性疾病或其他腫瘤的AML比例較高,限制了自體移植在老年AML中的治療應用。此外,由于老年AML患者的正常造血干細胞的自我增殖能力下降以及白血病累及多個造血細胞系等原因造成造血恢復緩慢,移植相關風險較高。MM好發于老年人,近10年來,沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等新型靶向藥物的應用,使MM緩解率得到明顯提高,但仍不能治愈MM,這些藥物應用于移植前治療或預處理,可以顯著提高治療反應率,減少復發,延長無疾病生存,明顯改善預后。淋巴瘤的移植主要取決于病理分型和疾病分期,新藥如利妥昔單抗的出現,為CD20陽性的B細胞淋巴瘤患者的治療帶來了突破性的進展,將其應用于治療不同年齡和不同預后的患者都能顯著地提高治療有效率,延長無病生存期,并且直接挑戰了自體移植的治療地位。目前,對于常規治療無效、高危、復發或侵襲性強的老年淋巴瘤患者,如果能耐受大劑量化療,造血干細胞移植仍是一個重要選擇。

3 異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的治療進展

3.1 預處理方案的調整 歐洲血液和骨髓移植協作組(EBMT)定義清髓性預處理方案為:白消安劑量>10 mg/kg,或馬法蘭(Mel)劑量>150 mg/m2,或者TBI劑量>8 Gy。不同預處理方案抑制骨髓的強弱順序為:Flu+Mel±阿倫單抗(Alem)>Flu+馬利蘭(Bu)±抗胸腺球蛋白(ATG)>Flu+環磷酰胺(Cy)>Flu+TBI(2 Gy);抑制免疫的強弱順序為:Flu+Mel+Alem>Flu+Bu+ATG>Flu+Cy>Flu+Mel和Flu+Bu>Flu+TBI(2 Gy)。

清髓性預處理方案的移植風險較高,易并發GVHD,強化免疫抑制治療及造血功能受抑制引起的重癥感染和出血等可能導致移植失敗和(或)死亡、生活質量差和重要臟器功能受損,不適合老年患者。降低預處理方案中的化療和(或)放療劑量,放療劑量可低至2 Gy,同時聯合應用免疫抑制作用較強的藥物如Flu及ATG等,通過抑制受者的免疫反應促進供者干細胞的植入,表現為混合嵌合體,此類方案的毒副作用較小,受者耐受性好,適用于老年人或重要臟器功能不全而不適合常規移植的患者。EBMT推薦應用減低劑量的預處理移植(RIC)這一名詞,RIC的預處理強度仍保有一定的清空骨髓作用,同時依賴供體的造血干細胞重建造血功能。目前,RIC的移植技術已經較為成熟,對于不同的年齡組,其療效、疾病復發率和總生存率均無統計學的差別[17]。據CIBMTR資料,目前接受RIC治療的患者年齡最大為79歲[17]。

在RIC預處理方案中加入單抗可以增加預處理方案的免疫抑制強度。國外不同研究中心的資料都證實了RIC聯合大劑量利妥昔單抗可以顯著降低急性GVHD的發生率,提高總體生存率和無事件生存率[18]。RIC聯合阿倫單抗亦可以通過清除體內的T細胞,降低急、慢性GVHD的發生率[19],但是阿倫單抗的應用可能增加機會性感染的風險和植入不良的發生率[20-21],為老年患者的生存預后帶來負面影響,不被推薦應用于臨床。

去甲基化藥物應用于治療MDS、原發或繼發的AML,可以提高疾病的誘導緩解率,為患者創造移植機會,起到橋接的作用。前期臨床研究還顯示RIC聯合去甲基化藥物的預處理方案可以進一步清除機體的腫瘤負荷,同時不增加血液學毒副作用,使老年患者能更好地耐受移植過程,從而獲得延長生存的機會。近年來還有研究揭示去甲基化藥物有一定的免疫調節作用,有助于預防移植后GVHD的發生,保留移植物抗腫瘤效應。

2011年《Blood》報道了國內解放軍307醫院血液科艾輝勝教授等關于HLA半相合微移植技術治療老年白血病的臨床研究[22],引起了極大的轟動。它不受患者的年齡和HLA配型限制,造血重建快,比單純化療組提前恢復7～10 d,嚴重感染率下降到26.7%,完全緩解率高達80%,2年無白血病存活率提高到38.9%。微移植后在患者體內可以檢測到供者細胞微量嵌合體,卻無GVHD等移植相關并發癥。這是迄今為止國內外所有老年白血病研究中治療最好的結果,既有傳統移植抗白血病作用強、造血恢復快的優點,又巧妙地避開了GVHD等傳統移植的難題,十分安全簡便。

3.2 移植前后的免疫治療 除了上述預處理方案的優化調整,移植前的免疫耐受誘導和移植后增強移植物抗腫瘤效應(GVT)的免疫治療也很關鍵。

不同于傳統的清髓性移植,RIC方案中的放/化療劑量減少,骨髓僅僅被抑制而未被摧毀,受者體內的正常造血干細胞仍有殘留,因此需要足夠強度的免疫抑制治療,以促進供者的造血干細胞的穩定植入,并在一定時間內形成供、受者的造血細胞同時存在于受者體內的嵌合狀態,繼而誘導受者的免疫耐受,減少移植相關的不良反應,降低GVHD的發生率及嚴重程度,減少移植相關死亡率,提高移植成功率及總體生存率。常用的免疫抑制劑有Flu、ATG或ALG、抗CD3或抗CD52單克隆抗體等。

由于RIC方案的骨髓清除作用較弱,還可能存在一定數量的白血病細胞殘留,導致移植后疾病復發。因此,在RIC移植后輸注同一供者的外周血淋巴細胞或G-CSF激活的外周血單個核細胞,使受者體內的細胞混合嵌合狀態逐漸轉變為完全供者嵌合狀態,從而發揮GVT效應,被稱作是“過繼免疫治療策略”。此外,宜回輸足量的造血干細胞,其中G-CSF動員后的外周血富含造血干細胞,所含T淋巴細胞的數量也是骨髓的10倍以上,因此,有可能誘導輕微的慢性GVHD及相伴隨的GVT,以預防疾病復發,提高無疾病生存率。

3.3 移植時機的選擇 如何選擇老年患者的移植時機,是熱議的焦點,也是難點。 由于移植的高風險、移植效果的不確定性以及老年患者的體能狀態,目前移植時機多由患者及家屬的治療意愿決定。

已有一些臨床研究資料提示,早期移植效果更好。中高危MDS患者的臨床研究資料證實了移植時間(移植距發病的時間)、受者年齡、確診前疾病存在時間與預后有明確相關性,在疾病的早期階段進行移植可以減少輸血的次數和數量,降低疾病的復發率,提高總體生存率。

隨著移植技術的進步,供者的選擇也已經多樣化,親緣全相合、非親緣全相合、單倍體、臍血都可以是老年移植的選擇,為早期進行移植提供了可行性。

因此,根據老年患者的體能狀態和健康狀況評估移植的耐受性,耐受性好的老年患者宜盡早移植,有利于改善生存預后。

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