重視肝硬化腹水及其并發癥的防治研究

王宇明

·述評·

重視肝硬化腹水及其并發癥的防治研究

王宇明

肝硬化；腹水；自發細菌性腹膜炎；白蛋白

腹水是肝硬化最常見的失代償期表現，并標志著不良轉歸。而自發性細菌性腹膜炎（SBP）系致病菌經腸道、血液或淋巴系統引起的腹腔感染，是肝硬化腹水患者的一種常見而嚴重的并發癥，也是導致患者死亡的常見原因。有關其防治一直是臨床研究的熱點和難點，涉及肝硬化腹水的防治、SBP的防治及白蛋白在肝硬化腹水中的應用等方面。

1　腹水防治新認識

2012年美國肝臟病研究協會（AASLD）肝硬化腹水指南[1]將腹水的治療選擇分為一線、二線及三線3個層次，其核心是一線治療，包括病因治療（如抗病毒治療及戒酒等）、飲食限鈉、利尿劑及進行肝移植評估等，同時建議對腹水患者慎用非甾體類抗炎藥、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物及β受體阻斷劑。

目前研究認為，肝硬化患者血鈉濃度與頑固性腹水、SBP、肝性腦病及肝腎綜合征密切相關。其中，低鈉血癥可見于近半數失代償期肝硬化，而低鈉血癥及水鈉潴留又成為頑固性腹水的重要原因，故從源頭上處理低鈉血癥是預防頑固性腹水的一個關鍵措施[2]。

長期以來，利尿是肝硬化腹水的主要處理方法，但常常存在不應答的問題，其原因包括肝硬化患者腎近曲小管的鈉重吸收增加，而在亨利氏袢升段被阻止吸收的鈉到達腎小管遠端時，在醛固酮作用下被重吸收。此外，其他一些因素也會產生利尿劑抵抗，如腎血流量降低、低蛋白血癥、蛋白尿、藥物（如非甾體類抗炎藥）作用等。普坦類藥物作為一類精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體，促進自由水的排泄，這與傳統的利尿劑不同，普坦類在健康人體不增加尿鈉排出，且治療時無需限水限鹽，短期（1個月）治療安全。目前，普坦類藥物僅托伐普坦被批準用于肝硬化低鈉血癥，美國食品與藥物管理局（FDA）和中國SFDA均批準用于治療肝硬化低鈉血癥。我國2012年新版《肝衰竭診治指南》[3]也明確提出托伐普坦已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新方法。

然而，2013年1月，美國FDA曾發布托伐普坦有潛在肝損傷風險的警告，建議患者用托伐普坦應不超過30日，且提示有潛在肝病的患者不應服用該藥。其警告源于托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）的臨床試驗[4]，該研究為期3年，納入患者1 445例，其中有3個托伐普坦治療患者ALT顯著升高，并伴隨具有臨床意義的血清總膽紅素升高。在ADPKD臨床試驗中，使用的托伐普坦的劑量為120 mg/d，遠高于目前批準的低鈉血癥的推薦劑量15～60 mg/d。值得一提的是，在肝硬化臨床試驗與出現問題的AKPKD治療完全不同，在肝硬化患者使用的劑量非常小，一般15 mg/d，有時只有7.5 mg/d，且均是短期用藥，一般只有5～7 d，在有些患者甚至更短。短時間內用藥導致藥物性肝細胞損傷的可能性極小，特別是有些患者停藥后ALT異常增高，可能與用藥無關，極可能系由血容量變化所引起。這是因為終末期肝病患者的血容量變化不僅可導致肝損傷，也可導致急性腎損傷。故在臨床上要注意控制患者的血容量變化，建議從小劑量開始，在肝功能特別差的患者應避免使用。同時，目前國內外關于托伐普坦用于肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期（30 d以內）應用是安全有效的[5，6]。因此，尚不能全盤否定托伐普坦的臨床治療作用，更何況在臨床實踐中，一般病人也無須連續使用超過1個月。因此，結合我國國情，我們提出在肝衰竭低鈉血癥及頑固性腹水患者在應用托伐普坦時應注意以下幾點：①選擇合適的病人，評估利弊，合理規范應用，避免在嚴重肝衰竭及重度肝損傷的患者中使用；②使用托伐普坦時，同時繼續其他基礎治療；③如有風險，可從小劑量開始，逐漸增加劑量；④用藥中要注意控制患者的血容量變化，密切觀察肝功能等變化。無獨有偶，2013年8月22日日本已經通過了有關肝硬化水腫的蘇麥卡（托伐普坦的惟一商品名）應用適應證，與我國學者的主流認識相一致。總之，托伐普坦在肝硬化腹水中的應用仍有待進一步臨床研究，以不斷總結經驗。

2　SBP防治新認識

一旦發生SBP，將導致病情加重或惡化。如未經及時有效的治療，病死率較高，故早期診斷、早期治療將有助于降低病死率。由于SBP的臨床表現缺乏特異性，多數患者起病隱匿，故積極主動尋找腹水感染的證據顯得非常重要。腹腔穿刺行腹水常規檢查是診斷SBP的基本依據，亦是早期診斷腹水感染的關鍵措施，在2010年歐洲肝臟研究學會（ESAL）指南[7]中也已明確指出同樣的建議。

在臨床實踐中，腹水細菌培養陽性率不超過30%，且存在污染的可能性較大。腹水細菌培養陽性率不高的原因可能與腹水的抽取量、時機及標本處理等有關。根據我們的臨床經驗，有以下幾點體會與大家分享[8]：第一是“晃”，腹水患者運動較少，細胞會沉積下來，因此我們在進行腹水穿刺前都會晃一晃患者的腹部，以達到混勻腹水的目的；第二是“快”，取得腹水后要盡快送檢，否則放置時間過久，感染的腹水會發生凝固或污染，增加培養的難度；第三是“多”，應盡可能選擇多項指標、多種方法來進行檢驗，這些方法包括白細胞酯酶、彈性蛋白酶、微陣列及PCR法等檢測；第四是“寬”，對于高度懷疑SBP的患者，建議把診斷標準放得寬一點。其原因一是重癥肝病患者免疫應答不足，致使炎癥細胞滲出不足;二是這些患者常因出現SBP前已有明顯的腹水，致使滲出的炎癥細胞發生稀釋現象。我科曾多次總結此類患者，發現非典型病例較多，故提出有關將腹水中性多核粒細胞（PMN）放寬至≥100×106/L的診斷意見。此外，對于厭氧菌培養的問題，目前技術上還存在一些局限性。因此，應該采取多種診斷技術和治療手段來解決腹水感染的問題；第五是“長”，考慮到在慢性肝病基礎上發生的SBP極易復發，以至于已形成一個專用名詞叫難治性細菌性腹膜炎（refractory bacterial peritonitis），故提出適當延長治療療程，或采用降階梯抗感染療法處理。

值得注意的是，對于SBP患者，預防是關鍵。由于SBP與細菌易位有關，預防SBP是基于口服腸道不能吸收或吸收不良的抗生素來進行選擇性腸道革蘭陰性菌群的凈化。諾氟沙星和復方新諾明作為一線預防用藥得到推薦[9]。當然，預防性用藥也存在一定的憂慮，即長期用藥可誘導產生耐藥，其次是發生二重感染（如真菌感染）。因此，預防性用藥應局限于容易發生SBP或其他革蘭陰性菌感染的患者。預測SBP發生的風險因素包括：①腹水白蛋白濃度低于10 g/L；②既往感染SBP病史；③出現并發癥，如上消化道出血[10]；④腹水中蛋白質低的高血清膽紅素和血小板下降。因此，對于肝硬化腹水患者須充分考慮以上所有風險因素，同時針對不同情況，如肝硬化合并上消化道出血、有無SBP病史等對應用抗生素預防的必要性進行有效的評估。

3　應用白蛋白的新認識

白蛋白具有結合多種分子的能力，維持血漿膠體滲透壓是其最突出的特性。研究發現，白蛋白還具有抗氧化、免疫調節、止血、穩定血管內皮細胞及促進代謝等多種功能[11]。據此，目前提出一個新的概念，即“有效白蛋白濃度（effective albumin concentration）”，意為血漿白蛋白濃度并不能反映其功能[12]。

白蛋白維持膠體滲透壓的能力可抵消有效動脈血容量的減少，從而改善血管收縮系統活化，進而改善組織器官灌注。一項隨機非盲法驗證表明[13]，長期輸注白蛋白可提高患者的生存率，并減少腹水復發的風險，說明白蛋白在控制腹水形成的過程中也是有益的。同時，功能性白蛋白還可改善患者的內皮功能障礙，而作為一種抗氧化劑，白蛋白還可對抗氧化應激和保護多器官衰竭帶來的損害。此外，白蛋白可促進宿主免疫功能，對抗細菌感染。SBP通常合并有全身炎癥反應，即使腹水細菌被成功的消除，仍可觸發肝臟和血液動力學功能惡化，繼而進展為多器官衰竭。有報道，抗生素聯合白蛋白較單一使用抗生素能顯著提高抗生素的抗菌療效。數個研究[14，15]及新近的一項薈萃分析[16]評估了在SBP過程中輸注白蛋白的療效。研究發現，給予白蛋白及抗生素，可減少腎衰竭的發生，并降低病死率。這一發現提示，對病情嚴重的肝硬化患者輸注白蛋白會有更大的好處。實際上，這些研究已表明，輸注白蛋白對肝硬化腹水患者肯定是受益的。

總之，對于肝硬化腹水患者，除了常規的病因治療、飲食限鈉、利尿劑及進行肝移植評估等外，普坦類藥物如托伐普坦已成為肝硬化腹水治療的一個新途徑。SBP是肝硬化腹水的常見并發癥。在高危人群中，早期明確診斷和及時處理可改善患者預后。白蛋白是一種具有多種生物學功能的蛋白質，更多的研究顯示，白蛋白在肝硬化腹水患者中顯示出較大的應用價值。

[1]Runyon BA.Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline:management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012.Hepatology，2013，57（4）:1651-1653.

[2]王宇明.肝硬化合并低鈉血癥-頑固性腹水-急性腎損傷的防治新認識.中華肝臟病雜志，2012，20（7）:481-486.

[3]中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診治指南.實用肝臟病雜志，2013，16（3）：210-216.

[4]Torres VE，Chapman AB，Devuyst O，et al.Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.N Engl J Med，2012，367（25）:2407-2418.

[5]Okita K，Kawazoe S，Hasebe C，et al.Dose-finding trial of tolvaptaninlivercirrhosispatientswithhepaticedema:A randomized，double-blind，placebo-controlledtrial.Hepatol Res，2014，44（1）:83-91.

[6]Sakaida I，Kawazoe S，Kajimura K，et al.Tolvaptan for improvement of hepatic edema:A phase 3，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Hepatol Res，2014，44（1）:73-82.

[7]Gines P，Angeli P，Lenz K，et al.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

[8]王宇明.重癥感染的臨床診治進展.第三軍醫大學學報，2011，33（21）:2219-2222.

[9]Lontos S，Shelton E，Angus PW，et al.A randomised controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients.J Dig Dis，2014，15（5）:260-267.

[10]Lee YY，Tee HP，Mahadeva S.Role of prophylactic antibiotics in cirrhotic patients with variceal bleeding.World J Gastroenterol，2014，20（7）:1790-1796.

[11]Quinlan GJ，Martin GS，Evans TW.Albumin:biochemical properties and therapeutic potential.Hepatology，2005，41（6）:1211-1219.

[12]Garcia-Martinez R，Caraceni P，BernardiM，etal.Albumin: pathophysiologic basis of its role in the treatment of cirrhosis and its complications.Hepatology，2013，58（5）:1836-1846.

[13]Maitland K，Pamba A，English M，et al.Randomized trial of volume expansion with albumin or saline in children with severe malaria:preliminary evidence of albumin benefit.Clin Infect Dis，2005，40（4）:538-545.

[14]Chen TA，Tsao YC，Chen A，et al.Effect of intravenous albumin on endotoxin removal，cytokines，and nitric oxide production in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis.Scand J Gastroenterol，2009，44（5）:619-625.

[15] Fernandez J，Monteagudo J，Bargallo X，et al. A randomized unblindedpilot study comparing albumin versus hydroxyethylstarch in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology，2005，42（3）:627-634.

[16] Salerno F，Navickis RJ，Wilkes MM. Albumin infusion improvesoutcomes of patients with spontaneous bacterial peritonitis:ameta-analysis of randomized trials. Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11（2）:123-130.

（收稿：2014-05-14）

（校對：陳從新）

Preventionandtreatmentofascites anditscomplications in patients with livercirrhosis

Wang Yuming

Liver cirrhosis；Ascites；Spontaneous bacterial peritonitis；Albumin

’s address】Institute of Infectious Diseases,Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China.E-mail：wym417@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.001

400083重慶市第三軍醫大學附屬西南醫院感染病研究所

王宇明，男，63歲。1968年12月參加工作，1982年8月入伍，1985年7月畢業于第三軍醫大學傳染病學碩士專業，最后學歷博士后。現任西南醫院感染病專科醫院教授，主任醫師，醫學博士后/博士生導師，2007年晉升為三級教授。從事醫療、教學、科研工作30余年，積累了豐富的臨床經驗，救治了大量危重疑難病人。先后承擔國家重大專項課題3項、國家自然科學基金課題14項（含重點項目2項）、“863”項目2項、“973”項目1項、國家科技部“九五”重點攻關項目1項、全軍高技術推廣項目1項、全軍“十五”項目1項。研究成果獲國家專利10項，國家科技進步二等獎1項，重慶市科技進步一等獎1項，重慶市科技進步二等獎1項，軍隊科技進步二等獎7項，軍隊科技進步三等獎3項，軍隊醫療成果二等獎、三等獎各1項。先后培養了碩士生和博士生70余名、博士后3名；主編專著14部，參編專著31部，2010年主編全國八年制教材《感染病學》，以第一作者/通訊作者在國內外期刊上發表論文300余篇，包括Gastroenterology和Hepatology。任期內發表SCI論文39篇；被評為總后優秀黨員、國務院教育委員會全國百名優秀博士生導師、總后優秀基層主官、總后優秀教師、全軍、“八五”、“九五”、“十五”及“十一五”科技工作先進個人，獲軍隊院校育才金獎、校教學名師等，榮立個人二等功1次、三等功2次。享受國家政府特殊津貼。現擔任生物技術臨床應用委員會及中國中西醫結合學會傳染病分會副主任委員、中華醫學會感染病分會常務委員、中國醫師協會感染病分會副會長、中華醫學會感染病學分會病毒性肝炎學組組長、國家藥典委員會委員、中華醫學會預防接種異常反應專家鑒定指導委員會成員，為二十余家國內外著名雜志編委、常委編委或副主編。在病毒性肝炎病毒變異與宿主遺傳性、病毒性肝炎慢性化及重癥化基礎與臨床、生物人工肝等研究領域一直處于國內領先水平。E-mail：wym417@163.com