炎癥與干細胞衰老

何彥劼 于艷秋

衰老是老年性疾病的發病機制之一，而干細胞衰老是機體組織器官衰老的細胞基礎。各種致病因素損傷細胞的同時也破壞了細胞生存的微環境穩態，從而誘發了干細胞衰老。干細胞衰老參與了一些老年性疾病發生。如臨床上退行性疾病的一個重要表現是干細胞的增殖分化功能下降［1］，一些目前被認為和慢性炎癥密切相關的疾病，如動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、關節炎等，也表現了再生與自我修復能力的下降。這證明了干細胞衰老與炎癥有著密切的關系［2］。

1 干細胞衰老

干細胞是具有自我更新和多向分化潛能的細胞群，可分化成各種組織細胞，修復組織損傷，維持生命穩態。隨著時間的推移，損害累積，有害物質增加，細胞功能逐漸喪失，但仍然有代謝活性，表現的細胞衰老為時程性衰老（chronological aging）［3］，也稱 生理性 衰老。干細胞因其具有增殖分化能力，可表現為復制性衰老，即隨分裂次數增加，分裂能力下降，最終不可逆地停留在G1期［4］。衰老的干細胞呈現端粒縮短，β-半乳糖苷酶活性增高，衰老相關基因p16高表達等變化。當干細胞受到嚴重的損傷如氧化應激時，可沒有明顯的端粒縮短，也出現衰老現象，稱為早熟性衰老，但細胞形態及生化特性、基因蛋白變化與復制性衰老沒有區別［5］。

研究發現，因為所在組織的細胞自我更新速率不同，干細胞衰老呈現不同變化特點。細胞更新速率高的血細胞，例如造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）衰老表現為：老齡機體的造血干細胞克隆能力降低；供體造血干細胞連續移植后，自我更新能力衰減，重建造血功能喪失。間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）表現為老齡機體的間充質干細胞體外增殖能力降低。而細胞更新速率低的神經組織中，表現為老齡機體的神經干細胞分化功能降低等。

除增殖分化潛能，干細胞還具有直接或間接地調控內環境穩態的作用，在人體衰老過程中，各種應激與損傷因素導致組織中的干細胞數量和功能下降，使維持和恢復自身穩態的能力降低。

干細胞衰老的各種機制中，越來越多研究人員認為炎癥反應可能是誘發干細胞衰老的重要因素。

2 干細胞衰老的炎癥學說

炎癥是機體的一種保護性應答機制，旨在消除損傷因素并修復受損細胞組織。按炎癥病因可分為感染性炎癥和非感染性炎癥。炎癥反應中的主要功能細胞是免疫細胞，當病毒、細菌感染，缺血、缺氧等病因作用到機體時，體內產生大量的炎癥因子，如白介素-2（IL-2）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等激活免疫細胞，被激活的免疫細胞，如吞噬細胞對入侵的病原微生物和壞死組織的殺傷和清除作用主要通過氧依賴機制和非氧依賴機制完成。非氧依賴機制主要是指吞噬細胞內各種酶類的降解作用，而氧依賴機制主要是細胞產生的自由基、活性氧的氧化作用，即氧化應激反應。

適時適度的炎癥反應可以及時殺傷入侵的病原微生物和清除機體的壞死組織，同時啟動機體的自我修復機制，使受損細胞組織得到修復。近年來，對一些與年齡相關的生理變化和老年性疾病的研究發現，一些非可控性、慢性、低度炎癥反應是引起這些變化的主要機制。如神經退行性疾病、AS、關節炎、糖尿病、骨質疏松癥等。因此，研究人員提出了炎癥衰老學說。認為上述炎癥反應中的炎癥因子釋放，氧化應激反應在局部組織中長期存在，損傷了細胞成分，改變了細胞微環境，誘發干細胞衰老。另一種情況是機體發生強烈的炎癥反應時，產生的炎癥因子和活性氧對局部組織的損傷作用過強，超出了機體的自我防御、修復能力，導致干細胞微環境改變，引起干細胞早熟性衰老。動物實驗證據表明：高齡動物的細胞在低齡動物體內可以表現出良好的組織修復能力；相反，低齡動物的干細胞在高齡動物體內的再生能力被抑制［6］。這說明不同年齡的體內微環境，對干細胞的再生與衰老具有重要的調節作用，而老齡機體的慢性低度炎癥環境可能是其中的重要影響因素［7］。

2.1 炎癥反應啟動了干細胞衰老的內在機制 干細胞內在衰老機制主要是通過基因組、表觀基因組、蛋白質的改變引起的。基因組的改變體現在DNA的累積損傷，包括單基因變異，雙鏈解旋，端粒縮短等［8］。表觀基因組的改變主要集中于DNA的甲基化，翻譯后的組胺修飾等。蛋白質的改變表現在維持細胞基本穩態的蛋白質發生紊亂，包括分子伴侶，溶酶體，自噬體等［9］。

一些體外細胞實驗和動物模型研究表明，致炎因素和一些應激原可以 通 過 MAPKs、TOR、RIG-I、JAK／STAT等介導的細胞信號轉導途徑，激活核因子-κB （NF-κB），NF-κB通路被激活，細胞合成大量的炎癥因子，如 TNF-α，IL-1β等導致炎癥和氧化應激反應發生［10］。在炎癥和氧化應激過程中的大量自由基、活性氧與細胞膜脂質、DNA、蛋白質發生氧化反應，導致細胞成分受損，嚴重的損傷可直接導致細胞壞死和凋亡，慢性低度損傷累積誘發了干細胞衰老。

干細胞衰老除了增殖能力降低，也體現定向分化功能異常。炎癥、自由基等可以損傷調控分化的基因，導致表觀基因組改變，進而使干細胞定向分化發生異常，誘發干細胞衰老，這也被稱作分化障礙衰老學說［11］。在神經退行性病的動物模型研究中發現，活性氧在極低的濃度下就可以導致基因轉錄障礙、染色質結構發生改變，導致膠質細胞的分化異常［12］，給予抗氧化劑則能緩解這一現象。

此外，TNF-α、IL-1β等炎癥因子分別與干細胞上的TNFR，IL-1R，TLR-4等受體結合，激活泛素-蛋白酶降解途徑，降解蛋白質，誘發干細胞衰老。有研究指出，長壽基因 SIRT1 可 以 與 NF-κB 的REL／P65亞基結合，抑制 NF-κB轉錄活性，發揮干預衰老的作用［13］。

2.2 炎癥反應破壞了干細胞微環境穩態 干細胞微環境（stem cells niche）包括干細胞外基質蛋白、細胞外的理化狀態（電解質、酸堿度等）和一些細胞成分。炎癥反應中，局部血管擴張，組織水腫，代謝增強，白細胞浸潤、活化，自由基、活性氧及炎癥因子，如C反應蛋白（CRP）大量產生、聚集，導致大量纖維淀粉樣物質等炎癥反應產物堆積，超出了機體的自我清除能力，使干細胞微環境自穩態失平衡，誘發干細胞衰老。

3 炎癥反應在一些老年性疾病中的作用

在老年人的血液中發現炎癥因子IL-6、TNF-α和 CRP的含量增加［14］，被認為是心血管疾病、退行性疾病發生的危險因素［15］。尤其在AS的形成過程中，脂類物質聚集，CRP和IL-6的含量增加起到了直接作用。細胞內低度炎癥的發生，也有可能是一些慢性退行性疾病的形成基礎。

3.1 AS AS是常見老年性疾病之一，在AS斑塊內檢測出大量T淋巴細胞，且AS斑塊具有許多炎癥反應的特點，如組織細胞變性，壞死，單核細胞進入血管壁被激活，內皮細胞激活，淋巴細胞滲出，平滑肌細胞纖維性增生。體液內炎癥因子、黏附因子、趨化因子高表達等典型的炎癥反應特征。其中炎癥因子CRP被認為是在AS過程中最具敏感性的檢測指標［16］。因此，炎癥損傷反應學說已經被認為是導致AS的主流學說。

3.2 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD） AD是一種隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。其發病機制不清，目前主要有2種說法，一是認為淀粉樣前蛋白（AAP）異常；二是載脂蛋白 E（APO-E4）增多。2種機制都會導致神經元纏結和死亡。APO基因是一種促炎基因，其在AD中擁有很廣泛的表達。臨床研究顯示，大多AD患者的大腦，尤其是星形膠質細胞淀粉樣變堆積豐富的地方，出現了炎癥反應，星形膠質細胞釋放出大量的促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α，氧自由基和一氧化氮，正是這些促炎物質最終導致了神經元功能失調和細胞 死 亡［17-18］。在 服用抗炎藥的人群中AD發病率大幅下降［19］。

3.3 2型糖尿病 有研究報道，炎癥因子與內分泌、氧化應激、免疫系統相互作用，引起胰島素耐受和B細胞結構功能障礙，導致2型糖尿病的發生。其發病機制為炎癥因子TNF-α有干擾胰島素和靶細胞表面的胰島素受體特異結合作用，從而抑制胰島素受體的激活，表現出胰島素耐受［20］。應激原的持續作用，可引發非感染性慢性低度炎癥，引起脂肪細胞的代謝異常，線粒體和葡萄糖激酶發生損傷，導致B細胞結構功能障礙。

3.4 炎癥學說在老年疾病防治中的應用 動物實驗表明，TNF-α抗體可以延緩AS發病進程［21］。也有學者開展著hsCRP作為他汀類藥物炎癥靶標的研究。臨床上，在服用抗炎藥的人群中AD發病率大幅下降。因此，干細胞衰老的炎癥學說可能給治療老年性疾病起到一定的啟發作用。

4 展望

目前對炎癥與干細胞衰老之間關系的研究剛剛起步。哪些炎癥因子是誘導干細胞衰老的主要因素，干細胞的炎性衰老是否存在特異性等問題都值得探索和研究。探尋干細胞與炎性衰老的關系，也將可能揭開許多老年性疾病的發病機制，為老年性疾病的防治提供新思路。

［1］Kirkwood TB.Understanding the odd science of aging［J］.Cell，2005，120（4）：437-447.

［2］Jones DL，Rando A.Emerging models and paradigms for stem cell ageing［J］.Nat Cell Biol，2011，13（5）：506-512.

［3］Rajawat YS，Hilioti Z，Bossis I.Aging：central role for autophagy and the lysosomal degradative system［J］.Ageing Res Rev，2009，8（3）：199-213.

［4］Fuchs E，Merrill BJ，Jamora C，et al.At the roots of a never-ending cycle［J］.Dev Cell，2001，1（1）：13-25.

［5］Hemberger M，Dean W，Reik W.Epigenetic dynamics of stem cells and cell lineage commitment：digging Waddington's canal［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2009，10（8）：526-537.

［6］Conboy IM，Rando TA.Aging，stem cells and tissue regeneration：lessons from muscle［J］.Cell Cycle，2005，4（3）：407-410.

［7］Franceschi C，Capri M，Monti D，et al.Inflammaging and anti-inflammaging：a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans［J］.Mech Aageing Dev，2007，128 （1）：92-105.

［8］Akbari M，Krokan HE.Cytotoxicity and mutagenicity of endogenous DNA base lesions as potential cause of human aging［J］.Mech Aageing Dev，2008，129（7）：353-365.

［9］Morimoto RI，Cuervo AM.Protein homeostasis and aging：taking care of proteins from the cradle to the grave［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2009，64（2）：167-170.

［10］Bruunsgaard H，Pedersen M，Pedersen BK.Aging and proinflammatory cytokines［J］.Curr Opin Hematol，2001，8（3）：131-136.

［11］Armstrong D.Free radicals in molecular biology，aging，and disease［M］.Raven Press，1984：416.

［12］Zhou Z，Akinbiyi T，Xu L，et al.Tendon-derived stem／progenitor cell aging：defective self-renewal and altered fate［J］.Aging Cell，2010，9（5）：911-915.

［13］Huber N，Sakai N，Eismann T，et al.Age-related decrease in proteasome expression contributes to defective nuclear factor-κB activation during hepatic ischemia／reperfusion［J］.Hepatology， 2009， 49 （5）：1718-1728.

［14］Ferrucci L，Corsi A，Lauretani F，et al.The origins of age-related proinflammatory state［J］.Blood，2005，105（6）：2294-2299.

［15］Danesh J，Kaptoge S，Mann AG，et al.Long-term interleukin-6levels and subsequent risk of coronary heart disease：two new prospective studies and a systematic review［J］.PLoS Med，2008，5（4）：e78.

［16］Yu H， Rifai N.High-sensitivity c-reactive protein and atherosclerosis：from theory to therapy［J］.Clin Biochem，2000，33（8）：601-610.

［17］Wan Y，Wang G，Chen SD.Genetic predisposition to inflammation：a new risk factor of Alzheimer's disease［J］.Neurosci Bull，2008，24（5）：314-322.

［18］Tuppo EE，Arias HR.The role of inflammation in Alzheimer's disease［J］.J Biochem Cell Biol，2005，37（2）：289-305.

［19］Hoozemans JJ，O'Banion MK.The role of COX-1and COX-2in Alzheimer's disease pathology and the therapeutic potentials of nonsteroidal anti-inflammatory drugs［J］.Curr Drug Targets CNS Neurol Disord，2005，4（3）：307-315.

［20］Shoelson SE，Lee J，Goldfine AB.Inflammation and insulin resistance［J］.J Clin Invest，2006，116（7）：1793-1801.

［21］Klingenberg R，Hansson GK.Treating inflammation in atherosclerotic cardiovascular disease：emerging therapies［J］，Eur Heart J，2009，30（23）：2838-2844.