缺血性股骨頭壞死的治療進展

鄭超，鄭秋堅，林幀，鄭曉青，林子洪

(廣東省人民醫院骨科，廣東 廣州 510000)

缺血性股骨頭壞死是一種多因素疾病，它能夠引起嚴重的臨床癥狀，嚴重影響患者的生活。該疾病可以發生在任何年齡段的人群身上，其典型的患者主要是20～50 歲的年輕人。目前，對于缺血性股骨頭壞死的研究很多，也取得了很大的進步，但是對于其發生的病因、疾病進展的過程及如何阻止疾病的進展方面，不管是國內還是國外都存在缺陷。本文希望通過對現階段一些關于缺血性股骨頭壞死文獻的總結，能起到啟發作用，特別是對于FicatⅢ期缺血性股骨頭壞死治療提供一個思路。

1 病因及病理生理過程

骨壞死是一種影響負重關節的破壞性疾病，其中股骨頭是最常見的受累關節。盡管股骨頭壞死可以發生在任何年齡段，但是其典型的患者主要發生于20～50 歲的年輕人中[1]。目前，股骨頭壞死的發病機制尚不十分清楚，所知病因達40余種。臨床上股骨頭壞死一般分為創傷性和非創傷性兩種，創傷性因素以股骨頭、頸骨折及關節脫位等較常見，非創傷性因素常見病因包括長期應用激素、酒精中毒、血液系統疾病、化學或放射治療及特發性股骨頭壞死等[2]。對于像酒精、激素等非創傷性疾病導致的股骨頭壞死，其確切的作用機制仍然不清楚，可能包括血流中斷、血栓形成、脂肪栓塞、血管壁損傷、動脈血壓增高、凝血功能異常等。即使早期缺血性股骨頭壞死的病因有很多[3]，其病理過程經常是相似的。股骨頭局部的缺血事件的發生，導致了骨質及骨髓的死亡，接著一系列自身修復機制啟動，但除非壞死的部位很小(小于整個股骨頭的15%)或者剛好在股骨頭中央，不然該機制通常是無效的[4]。因為，是否恢復血流對于股骨頭壞死的修復起著至關重要的作用，如果壞死區域沒有血管再生，其中央區域會保持無細胞狀態幾年[5]。15～20 mm的節段性損傷的自發性血管形成是可能的，所以完整的修復取決于壞死的大小和部位。如果損傷沒有進一步修復，將會導致軟骨下骨變弱、壓力性骨折甚至關節面的塌陷。軟骨下骨塌陷后，不規則的股骨頭推進關節軟骨的破壞，進而導致創傷性關節炎。骨內血管系統與壞死的進程之間有相互作用的關系。如何保證壞死區域的血流及血管再生，對于股骨頭壞死的治療有至關重要的作用[1]。Wang等[6]在用激素造成股骨頭壞死的兔子模型中觀察到動脈結構的改變，即血管管徑的變小和小容量血管數量的增加。總之，股骨頭壞死病理過程涉及很多方面，其機制仍未闡明，需要進一步的科學研究。但是局部的缺血是股骨頭壞死病理進程中一個關鍵，可以通過增加壞死部位的血流供應及血管的再生來治療股骨頭壞死[5]。

2 治療方法

股骨頭壞死的自然病程與其他典型骨壞死不同，其剛起病的時候可能沒什么相關臨床癥狀，但是當癥狀出現后，其進展往往很快。大量的文獻表明，沒有經過治療的股骨頭壞死在4年內有至少80%的患者發生塌陷[7]。免負重治療是非常重要的一個方法。在總結了21篇使患者免負重方法文獻報道中，觀察了819位患者，其中只有22%的患者在30個月的隨訪中取得良好的臨床效果，故積極的治療股骨頭壞死似乎成了唯一的選擇。

2.1 非手術治療 非手術治療包括藥物治療、脈沖電流治療和體外磁場治療。其中可用降血脂藥物、抗凝血藥物、前列環素類似物和雙磷酸鹽類藥物治療[8]。前三種藥物可能是通過抗血小板的聚集，增加缺血部位的血流量，促進再血管化，從而促進成骨。但是該方法主要應用于股骨頭壞死的初期，股骨頭還沒有發生塌陷的時候，而且其臨床失敗率在0～10%。Massari等[9]報道了采用脈沖電流治療股骨頭壞死，在23 例Ⅲ期患者平均為0.41年的隨訪期中，其生存率為49%。Hernigou等[10]報道了采用體外電磁場治療股骨頭壞死，結果表示對早期沒有塌陷的患者療效較好，對已經發生塌陷的患者療效較差，主要應用于早期患者。脈沖電流和體外電磁場治療的機制并不明確，可能與促進血管再生、增加骨壞死區域血流量有關。后兩種方法經常用于其他方法的輔助治療。

2.2 手術治療

2.2.1 髓芯減壓 髓芯減壓是應用最廣泛的治療缺血性股骨頭壞死的方法[11]。其是在幫特發性骨壞死患者取組織活檢的時候，無意中發現活檢后患者髖部疼痛的癥狀減輕了。之后通過研究發現，通常發生股骨頭壞死患者的骨內壓較高，髓芯減壓能夠減少骨內壓，從而治療股骨頭壞死[3，7]。根據相關文獻報道，其有效率在30%～40%之間，最高可達90%。Mont等[12]報道了一篇關于24篇文獻1 206個髖關節的綜述，主要應用髓芯減壓伴或者不伴松質骨移植治療FicatⅠ、Ⅱ、Ⅲ期患者，在平均30個月的隨訪期間，63.5%取得臨床成功(波動在33%～95%之間)，還有63%患者影像學上沒有發生進展，有23%的患者需要進行全髖關節置換。大多數學者認為，髓芯減壓比較適合早期股骨頭壞死患者，即FicatⅠ、Ⅱ期患者，特別是對于那些單純采用制動等保守治療的患者。

2.2.2 髓芯減壓伴結構和細胞的支持 髓芯減壓比較適合早期股骨頭壞死患者，但是對于已經發生軟骨下骨折甚至塌陷的患者，單純的髓芯減壓效果不明顯，所以有學者就發明了血管化和非血管化的骨移植，或者用其他材料設計成支撐物，比如鉭棒的置入[13]。從患者自身取骨髓，離心濃縮后，取其骨髓間充質干細胞，通過髓芯減壓孔道回輸到患者股骨頭，增加壞死股骨頭的修復。其應用的機制是股骨頭壞死患者股骨頭周圍干細胞數量往往出現減少，通過增加干細胞數量，達到修復壞死區的目的。Hernigou等[10]報道了23 例采用該方法治療的Ⅲ期患者，在平均7年的隨訪期中，其中有5 例進行了髖關節置換，其生存率為58.33%。但是，該方法的缺點是不能確定回輸的骨髓間充質干細胞是否停留在股骨頭處。鉭是一種能夠承受很大壓力的輕金屬，近年來開始應用于臨床。多孔鉭棒在提供支撐的同時還能促進潛在的骨生長。Veillette等[14]評估了44位Ficat Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期股骨頭壞死患者(60個髖關節)，采用髓芯減壓加上鉭棒植入治療的方法，其中生存率在12個月時是91.8%(95%可信區間87.8%～95.8%)，24個月時是81.7%(95%可信區間為75.8%～87.6%)，48個月時生存率減低到68.1%(95%可信區間54.7%～81.5%)，有9個髖關節最后進展到要進行全髖關節置換術。盡管與其他髓芯減壓方法相比，鉭棒治療的短期效果較好，但是其長期效果還有待評估。鉭棒治療應用于早期股骨頭還沒有塌陷的患者，能夠有效防止股骨頭塌陷的發生。非血管化的手術方法有Phemister、light-bulb技術和開窗植骨三種。Mont等[12]應用經股骨頭軟骨開窗植骨術治療股骨頭壞死，并認為其適應證是Ficat Ⅲ期股骨頭缺血性壞死，正側位X線片股骨頭壞死角之和小于200°的患者。血管化的骨移植有很多種類，包括血管化的腓骨[11]、血管化的髂骨[15]、血管化的大轉子等。與只有30%生存率的非血管化的腓骨移植相比，在7年的平均隨訪時間里，早期股骨頭壞死應用血管化的腓骨移植加上游離的髂骨片方法治療的生存率是86%，然而他們顯示當早期和Ⅲ期壞死聯系在一起的時候，其5年生存率只有69.6%[7]。根據相關文獻報道，游離的血管化腓骨移植在治療各期股骨頭壞死的中位生存率是61%～96%，可以認為游離的血管化腓骨移植是成功的。根據Yoo等[16]報道，在平均13.9年的隨訪期中，135 例Ficat Ⅱ、Ⅲ期患者(151個髖關節)10年生存率為93%，20年生存率為83%，其中有13 例13個髖關節進展為需要進行全髖關節置換。可以認為游離的血管化腓骨移植在治療Ficat Ⅱ、Ⅲ期股骨頭壞死患者是有效的。但是游離的血管化腓骨移植還是存在不少缺點的，比如移植物來自不同部位、手術時間長、手術后腓骨缺陷造成運動功能的影響、股骨頭近端骨折的風險增大等，即使采用移植手術和置換手術同時進行的方法，也不能有效改善這些缺點，使應用受到一定的限制。Scully等[17]發現當股骨頭在手術前就發生塌陷應用血管化的腓骨治療的效果明顯要差很多。根據Zhao等[18]報道，采用了股骨大轉子作為移植物，移植物來自同一個部位，減少了手術的創傷和并發癥，191位Ficat Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者中有172 例患者在平均2年的隨訪期間不需要進行全髖關節置換。他認為此種方法可用于年齡小于45 歲，術后不用長期服用激素類藥物的Ⅱ期或者Ⅲ期患者。盡管這兩個報道對股骨頭壞死患者治療效果顯著，但是缺少對照組，且術前要求患者臥床并限制活動，故不知道術前準備是否對結果有影響。

2.2.3 截骨術 截骨術包括不同方法，有轉子間旋轉截骨術(前部和后部)、粗隆間角截骨術及內外翻截骨術。截骨術的原理是通過改變股骨頭的負重區域，使壞死部位遠離負重區。Sugioka等[19]首先報道了采用經轉子的前部截骨術治療股骨頭壞死并獲得顯著效果，進行截骨術的絕對適應證是在影像學中有少于1/3的股骨頭壞死區域在主要負重區。一個成功的截骨術，并且結合正確的適應證，能夠為患者提供一個與全髖關節置換術相似的生活質量。截骨術在歐洲和日本地區比較流行，我國關于這方面的報道較少。其選擇主要是依據壞死區域在股骨頭的位置，所以需要詳細的術前檢查，明確壞死的位置，才能確定采用何種截骨方式。由于截骨術改變了正常的股骨頭解剖結構，會增加以后行全髖關節置換手術的難度，這也是截骨術一個重要的缺點。

2.2.4 髖關節表面置換 隨著假體技術的發展，最近幾年關于應用髖關節表面置換治療股骨頭壞死的實踐和研究也逐漸增加。但是，國內關于這方面的報道還是較少。半髖關節表面置換和全髖關節表面置換都保留了部分有活力的股骨頭及股骨頸，其主要區別是半髖關節表面置換保留了髖臼。現在還沒有清楚到底在髖關節表面置換術中應該保留多少股骨頭，將會影響假體的固定和增加股骨頸骨折的概率[19]。髖關節表面置換保留了部分股骨頭及股骨頸，為將來行二次手術提供了物質基礎，更適合年輕的、活動能力和要求高的人群。并且相關文獻表明，與全髖關節置換相比，全髖關節表面置換取得了相似的效果，有效減輕了患者的疼痛，提高了患者髖關節的活動范圍及患者的生活質量。但是，有一些術者還是阻止髖關節表面置換在股骨頭壞死患者的應用，因為有7%的患者要進行全髖關節翻修術。從回顧調查1 000個髖關節的文章中，作者認為髖關節表面置換在治療股骨頭壞死和其他適應證中能夠取得相似的良好的臨床效果。

2.2.5 全髖關節置換 全髖關節置換在股骨頭壞死手術治療中占據了非常重要的作用，是股骨頭壞死中最重要的方法。當其他治療方法無效或者已經進展到Ficat Ⅳ期并且出現無法忍受的臨床癥狀時，一般采用全髖關節置換術來治療。在美國，據統計每年有10 000至30 000的股骨頭壞死患者，其中有5%～12%的患者用髖關節置換術來治療。但是對于那些年輕或者健康的人，他們壽命較長，對活動要求高，如何延長假體的使用壽命，是臨床必需面對的一個問題。一項隨機的臨床實驗表明，無論是金屬-聚乙烯還是陶瓷-陶瓷，其7年的生存率超過92%。全髖關節置換術是可以用于缺血性股骨頭壞死甚至其他原因造成的股骨頭壞死的一個很好的選擇。

Gangji等[20]報道了采用一種低粘度的粘固劑治療激素性股骨頭壞死患者的方法，此方法用一種低粘度的粘固劑將塌陷的軟骨下骨粘貼在股骨頭上，以觀察其治療效果。在10 例患者中，只有2 例沒有進展為需要進行髖關節置換，效果較差，且病例數少，僅供參考。Kawate等[21]報道了采用一種叫beta-tricalcium phosphate ceramics的新型材料作為支撐材料，加上骨髓干細胞來治療已經發生塌陷的3 例股骨頭壞死的患者，在平均34個月的隨訪期中，有1 例患者進展并需要行髖關節置換，另外2 例效果較好，能夠觀察到股骨頭的恢復。由于關于這方面的報道較少，且例數只有3 例，作者也覺得這也是僅供參考。Wang等[6]報道了一種用鈦鉭合金制成的超彈性籠作為支撐材料，通過Smith-Petersen入路及微創入路的方法植入超彈性籠，在平均92個月的隨訪期中，27 例Ⅲ期患者的生存率為74.1%，其中有17 例獲得了良好和優秀的結果。在與其他方法的比較中，超彈性籠的效果相同或者要優于其他方法。

2.3 生長和分化因子治療 在人體內含有大量的生長和分化因子，正是這些因子之間的相互作用，才導致了人的生長和發育。同樣的，在缺血性股骨頭壞死中，存在著影響骨重建的因子。骨成型蛋白質和一些具體的細胞因子能夠促進骨的生長[22]，其他的一些細胞因子能夠控制、促進骨的重吸收。生長和分化因子可以作為保護股骨頭治療手術方法中的一個附加療法，比如：髓芯減壓、截骨術等。生長和分化因子的多向性作用可能能夠作用于和股骨頭壞死相關的具體問題：局部缺血、骨內壓增高、軟骨下骨塌陷和繼發性關節炎等。經過大量研究，至少有三組物質可以作為治療股骨頭壞死的潛在物質[23]，分別是：a)細胞因子，包括白細胞介素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管生成素(fibroblast growth factors，FGFs)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的信號分子[24]；b)骨成型蛋白；c)血管源性因子。Goldring等[25]建立了一個模型，通過該模型，他發現IL-1和TNF-α在成骨細胞或者骨髓基質細胞的合成中起作用，并且釋放像IL-3、IL-6和IL-10的細胞因子。至今有BMP-2至BMP-15這14種骨成型蛋白質被發現分離出來。Reddi[26]在一篇研究中稱，骨形成蛋白質能夠使間葉細胞首先分化成軟骨細胞，然后分化成骨細胞。成骨細胞可能由于其促進新骨形成、再血管化和促進關節軟骨生長等作用而應用于股骨頭壞死的治療。血管源性因子有促進再血管化的功能，股骨頭壞死區域相對正常部位血供是減少的，如果血管源性因子保持壞死區域的血供，那么可能作為治療股骨頭壞死的一個有效的手段。盡管很多研究都證實了生長和分化因子在治療骨壞死中起了明顯作用，但是這些實驗研究都是離體或者動物實驗，并沒有直接的證據證明在人體中是否有效。而且，人體中各種生長分化因子的作用非常復雜，一種因子的減少或者增加可能會引進其他因子的變化，這也是要解決的問題之一。一個新的治療方法的出現，總是建立在對疾病的病理認識上的，隨著對股骨頭壞死疾病病理過程的深入認識，各種生長和分化因子的作用也會逐漸明確，到時這種治療方法可能成為現實[27]。

3 總 結

股骨頭壞死治療的方法主要依據疾病的分期和手術醫生的選擇。目前主要有藥物治療、髓芯減壓、髓芯減壓伴結構及細胞支持、各種截骨術、股骨頭表面置換及全髖關節置換等。根據相關文獻研究報道及本科室的相關研究，Ficat分型Ⅰ期及Ⅱ期的患者主要采用髓心減壓和骨髓干細胞移植的方法，Ⅳ期患者由于已經有了骨關節炎表現，股骨頭功能基本喪失，故主要采用全髖關節置換，至于Ⅲ期患者的治療現在仍存在很大的爭議。因為根據文獻報道，股骨頭壞死患者治療的選擇主要和股骨頭是否存在軟骨下塌陷有很大的關系，塌陷后的患者采用髓心減壓、骨髓干細胞移植、鉭棒植入等治療的患者相關報道的效果較差，且有很大的不一致，目前尚未有統一公認的保護股骨頭的治療方法，但是該期的患者股骨頭仍有一定的功能，如果進行髖關節置換，又為時尚早等[28-40]。阻止或者延緩股骨頭壞死的進展主要是從為塌陷的股骨頭提供一個支撐、促進股骨頭的骨修復、使股骨頭周圍的血管再血管化等方面進行。上述的各種方法都是基于這些理論進行的，但是從臨床應用來說，各種方法的有效率和成功率在各個國家、各個地區存在差別，從而限制了使用。有文章指出，如果當Ⅲ期患者塌陷深度小于2 mm時，采用骨移植和截骨術治療，可能會減慢或者阻止壞死的進一步發生，可不必行髖關節置換術。但是骨移植是從患者身上取移植物，增加了患者的損害，而截骨術改變了患者正常生理結構，且其壞死區域未清除，無法保證能停止病情的進展。對于Ficat Ⅲ期缺血性股骨頭壞死患者，能不能設計出一種方案，延緩或者阻止壞死病程的進展，避免早期進行髖關節置換。從上述文獻中，可以利用Ⅲ期患者MRI資料做一個3D重建，進行有限元分析，然后對這些數據進行分析，計算出軟骨下塌陷的面積，壞死腔的體積，需要支撐的范圍大小，同時不同的塌陷壞死范圍跟預后的影響，結合國內外有文獻報道用鉭、鈦鉭合金或生物陶瓷作為支撐材料，根據股骨頭的生物力學支撐，選擇合適的支撐材料形狀，結合干細胞移植、生長和分化因子及血管化相關技術，然后設計出Ⅲ期股骨頭壞死的治療方案或支撐材料，為晚期股骨頭壞死患者的保護股骨頭治療提供一個有效的方法。

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