免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎的進展

孫智才，楊華彬

免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎的進展

孫智才，楊華彬*

免疫抑制劑是治療重癥紫癜性腎炎(HSPN)的主要藥物，糖皮質激素作為基礎用藥，對急性期HSPN效果明顯，大劑量沖擊治療時療效更佳。環磷酰胺療效較肯定，其他免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、環孢素A、嗎替麥考酚酯、咪唑立賓、來氟米特，在治療腎病水平蛋白尿、激素抵抗以及其他重型HSPN有一定療效。雷公藤多苷有減少蛋白尿和降低激素用量的作用。目前，HSPN尚缺乏公認的特效治療方法，新型免疫抑制劑為治療HSPN提供了更多選擇，但尚需更多大樣本的隨機對照研究。

紫癜性腎炎；免疫抑制劑；治療

0 引言

過敏性紫癜(HSP)是因機體免疫功能紊亂引起的系統性小血管炎，常引起皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關節炎等癥狀，當引起腎臟損害時稱之為紫癜性腎炎(HSPN)。HSPN多在HSP起病的6個月內發病，臨床表現各異，主要以血尿和蛋白尿為主，預后大多良好，但部分病程遷延，少數患兒可進展至腎功能不全或終末期腎病(ESRD)[1]。目前，國內外對其尚無統一的治療標準，多為臨床經驗的積累，但均主張在糖皮質激素療效欠佳時使用其他免疫抑制劑，以免病情進一步發展。臨床上常用的免疫抑制劑大致可分為三大類：①傳統免疫抑制劑：糖皮質激素，環磷酰胺(CTX)，硫唑嘌呤(AZA)；②新型免疫抑制劑：環孢素A(CsA)，嗎替麥考酚酯(MMF)，咪唑立賓(MZR)和來氟米特(LEF)；③中藥提取物雷公藤多苷。有關免疫抑制劑(除激素外)治療HSPN的相關研究和報道主要針對于重癥HSPN，有一定的療效，但尚缺乏高級別的循證醫學證據。

1 傳統免疫抑制劑

1.1 糖皮質激素 糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制的雙重作用，關于糖皮質激素能否預防紫癜性腎炎的發生一直是個爭議的話題，Chartapisak等[2]對4項隨機對照試驗進行Meta分析，結果治療組和對照組HSP患兒的腎臟受累情況無明顯差別。近年來國內相關的Meta分析[3-4]表明，HSP患兒早期接受糖皮質激素治療并不能預防腎臟損害的發生，這一觀點也逐漸被接受。但其強大的抗炎和免疫抑制作用能夠減少抗原-抗體復合物的形成、降低尿蛋白，因此，在治療HSPN中作為常規藥物使用，特別是對急性期HSPN效果明顯，大劑量沖擊治療時療效更佳。中華醫學會兒科學分會腎臟病學組2000年珠海會議制定的HSPN治療方案推薦，對于臨床表現為腎炎綜合征型或腎病綜合征型、急進性腎炎型，病理為彌漫性系膜增生性腎炎伴局灶或彌漫性細胞新月體形成，或呈膜增生性腎炎者，必須應用激素治療。潑尼松初始劑量為2 mg/(kg·d)，服用 4周，繼之1～2 mg/(kg·d)隔日4周后逐漸減量，療程3個月左右。當HSPN達到腎病水平蛋白尿，可首先應用甲基潑尼松龍(MP)大劑量靜脈沖擊治療：15～30 mg/(kg·d)，最大劑量不超過500 mg，每日或隔日一次，3次一個療程，可根據病情需要適當追加沖擊次數。李廣波等[5]對10例腎病綜合征型HSPN患兒行MP沖擊治療，總有效率80%(對照組60%)，僅1例出現輕度高血壓，且對癥治療后緩解。

1.2 環磷酰胺 盧莉敏等[6]將30例確診HSPN的患兒分為治療組和對照組。對照組除了基礎治療外，口服MP 1.6 mg/(kg·d)，根據療效逐步減量，減至2 mg/d時，維持7～9個月。治療組在對照組的基礎上采用大劑量CTX聯合MP靜脈沖擊治療：CTX 8～12 mg/(kg·d)，并進行水化治療，2天1個療程，前7次半月1次，以后每4個月1次，共7～9次。結果顯示,短期內治療組完全緩解率61.1%，總緩解率94.4%，明顯高于對照組，而激素的副作用明顯低于對照組。 由于CTX靜脈沖擊治療較口服治療起效快，不良反應少，且口服CTX治療與單純支持治療并無差異，因此，不推薦口服治療[7]。國內指南[8]已將激素聯合環磷酰胺沖擊治療作為腎病水平蛋白尿、腎病綜合征型或病理分級在Ⅲb、Ⅳ級HSPN治療的首選，不過用藥過程中可能出現脫發、骨髓和性腺抑制等不良反應，因此，要嚴格控制其劑量。

1.3 硫唑嘌呤 Altugan等[9]對18例重癥HSPN采用激素加免疫抑制劑治療，其中病理分級在Ⅳ或Ⅳ級以上的患兒予口服CTX 2 mg/(kg·d),12周后加用9個月的AZA 1.5～2 mg/(kg·d)，隨訪4年尿蛋白完全消失，腎小球濾過率(GFR)恢復正常，無明顯不良反應。AZA聯合激素療法可延緩重癥HSPN患兒腎臟的病理進展，改善其病程[10]，對口服激素治療效果不佳的腎炎綜合征型或腎病綜合征型HSPN的療效滿意。由于AZA免疫抑制作用不如CTX強和持久，且不良反應較少，因此常用于維持治療。

2 新型免疫抑制劑

2.1 環孢素A CsA是從土壤霉菌中分離的一種高效、選擇性高的新型免疫抑制劑，通過下調各種細胞因子轉錄，尤其是IL-2，選擇性抑制T細胞活化，也可以影響B細胞活化。此外，環孢素A還能引起腎小球血管收縮和穩定足細胞骨架作用，達到降低尿蛋白的作用[11]。上個世紀90年代，CsA開始用于治療自身免疫性疾病和難治性腎病并取得了一定療效，后來逐步在HSPN的治療上開始應用。 Jauhola等[12]進行了一項臨床隨機對照試驗，所有24例患兒臨床表現都達到腎病水平蛋白尿或病理分級在Ⅲ～Ⅵ。兩組均在口服激素的基礎上，治療組口服CsA 12個月，初始劑量5 mg/kg，根據血藥濃度調整其劑量，前3個月維持血藥濃度在150～200 μg/L，后9個月維持血藥濃度80～100 μg/L；對照組接受MP 30 mg/(kg·d)(max 1 g)靜脈沖擊治療，每2周1次，共3次。隨訪2.2～10.4年，結果發現，治療組的臨床緩解率和腎臟存活率均達到100%，且緩解速度較對照組快；而對照組緩解率只有85%，出現1例腎功能減退，1例進展為ESRD并接受腎移植。研究發現，治療組中多毛、牙齦紅腫、血肌酐升高等不良反應發生率為82%，低于對照組(92%)，且在CsA減量后血肌酐均恢復正常。結果顯示，CsA治療HSPN安全、有效，優于MP沖擊治療。Park等[13]回顧性研究發現，CsA在治療伴有腎病水平蛋白尿的重癥HSPN時臨床緩解率達79.3%，不良反應少，效果較好。 這些研究表明，CsA治療腎病水平蛋白尿和重癥HSPN有效，但目前缺乏大樣本隨機對照試驗，仍需臨床進一步研究。由于其潛在的腎毒性，應加強監測，在達到治療所需血藥濃度后，應及時調整劑量和盡量縮短療程。

2.2 嗎替麥考酚酯 MMF是一種新型免疫抑制劑，可選擇性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，使DNA、RNA合成障礙，抑制T、B淋巴細胞增殖，減少抗體的產生，還可減輕炎癥反應，從而起到保護腎臟的作用。 Du等[14]對12例激素抵抗的HSPN患兒采用MMF治療，所有患兒均到達腎病水平蛋白尿，在口服潑尼松2周后開始空腹口服MMF 20～25 mg/(kg·d)，早晚各1次，6個月后逐步減量，尿蛋白轉陰后維持治療10～15個月停藥。隨訪2.3～5.5年(平均3.9年)，所有患兒尿蛋白均轉陰，腎功能正常，無復發，除了部分患兒有白細胞及肝酶升高外，無其他嚴重不良反應，且在藥物減量后自行緩解。與CTX組比較無明顯差異，但降蛋白尿作用更明顯。杜悅等[15]進行的一項隨機對照試驗發現，對于激素沖擊治療失敗的HSPN患兒，MMF組臨床緩解率達到100%(CTX組 80%)，降尿蛋白幅度大于CTX組，且近期毒副作用小，患兒耐受好。MMF在治療難治性HSPN取得了進展，降蛋白尿作用優于CTX，且毒副作用小，患兒耐受性好，逐漸被接受。但尚缺乏大樣本、多中心隨機臨床試驗，MMF對腎臟長期影響尚需進一步研究。

2.3 咪唑立賓 MZR的作用機制與MMF類似，可競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶和鳥苷酸合成，也可抑制S期的DNA和嘌呤的合成，選擇性抑制淋巴細胞增值，此外，還可以增強激素受體的轉錄活性[16]。MZR已廣泛用于治療各種腎病，包括IgA腎病、狼瘡性腎炎及腎病綜合征等，但對于治療兒童HSPN的相關研究較少。Kawasaki等[17]采用MP+尿激酶(UK)沖擊聯合MZR治療病理分級至少在Ⅲb以上的10例重癥HSPN患兒。靜脈滴注MP 30 mg/(kg·d)(max 1 g)，連續3 d；靜脈滴注UK 5 000 μ/(kg·d)(max180 000 μ)，連續7 d；同時口服MZR 5 mg/kg(max 150 mg)，每日1次，連服24個月。隨訪結果8例緩解，2例無效，且無效病例在初次活檢時病理分級均為Ⅳb，結果表明MP+UK沖擊聯合MZR療法對新月體﹤50%的HSPN患兒有效，未見嚴重不良反應，但對新月體﹥50%的HSPN患兒效果不明顯。因此，MZR對于治療重癥HSPN有一定療效，但仍需要大量臨床試驗證實。

2.4 來氟米特 LEF是一種新型、毒性相對較低的免疫抑制劑，它可通過抑制嘧啶合成而抑制B細胞增殖，減少抗體產生；還可以抑制中性粒細胞的趨化和Th1細胞活化，發揮抗炎作用。LEF對狼瘡性腎炎有確切療效，但針對治療HSPN的研究，國內外只有少量報道。王一冰等[18]對37例臨床表現為腎病綜合征型的HSPN患兒進行了一項隨機對照研究，LEF組用激素聯合LEF治療：口服LEF 1 mg/(kg·d) (max 40 mg/d)，每日1次，3 d后改為0.5 mg/(kg·d)，療程至少6個月；CTX組用激素聯合CTX沖擊治療，每2周一個療程，總的累積劑量≤150 mg/kg。6個月后兩組療效差異無統計學意義，但血尿緩解率LEF組(70.6%)顯著高于CTX組(28.6%)。LEF組出現2例轉氨酶輕度升高，2例上呼吸道感染；CTX組出現7例不良反應，其中包括3例惡心、嘔吐等消化道癥狀以及肺炎、白細胞下降、肝功能損害和脫發各1例。結果說明LEF聯合糖皮質激素治療腎病綜合征型HSPN與激素聯合CTX沖擊療法療效相當，但在緩解血尿方面優于CTX，且不良反應少。趙慧媛[19]所進行的一項隨機對照試驗也證實了LEF與CTX有相近的臨床療效。LEF作為一種新型免疫抑制劑，目前較少用于治療HSPN，但為治療提供了一種新的選擇。

3 雷公藤多苷

雷公藤多苷是中藥雷公藤的提取物，同時具有免疫抑制和抗炎作用作用[20]：雷公藤多苷在體內可以抑制T、B淋巴細胞增殖和活化，誘導活化T細胞凋亡；其中，雷公藤內酯通過影響NF-κB的活力進而產生免疫抑制作用，從而抑制整個機體的免疫反應；此外，還可通過抑制炎癥介質的產生而抑制炎癥細胞合成和分泌炎癥因子，發揮抗炎作用。雷公藤多苷為我國特有藥物，因此在國內得到廣泛研究和應用。王玉娟等[21]對104例急性腎炎型HSPN進行隨機對照試驗研究，對照組采用常規治療(潑尼松、雙嘧達莫及抗過敏等)；治療組在此基礎上加用雷公藤多苷1 mg/(kg·d)，分3次口服，總療程3～6個月。隨訪5個月～2年，結果治療組總有效率為96.0%，高于對照組的81.48%，且血尿、蛋白尿、高血壓等癥狀消退時間均短于對照組。治療組患兒庫欣征相對較輕，其中有7例出現胃腸道不良反應，4例白細胞下降(均﹥3×109)，2例肝酶輕度升高，均得到有效控制。雷公藤多苷具有與激素類似的作用，而無激素的不良反應，因此，受到臨床醫生的重視。周添標等[22]對雷公藤多苷治療兒童HSPN進行Meta分析發現，雷公藤多苷聯合激素治療，在降尿蛋白、降低復發率和升高血清蛋白方面優于單用激素治療，兩者合用可減少激素用量，降低激素的不良反應。但由于雷公藤多苷具有血液、肝腎及生殖系統等的不良反應，在兒童中的應用應格外謹慎，做好家長(監護人)知情同意工作，加強監測，盡量縮短療程和避免在青春期應用。

總之，目前HSPN尚缺乏公認的特效治療方法，新型免疫抑制劑為治療HSPN提供了更多選擇，但尚需進一步觀察和大樣本的隨機對照研究。無論何種免疫抑制劑或是何種聯合治療方案，都要根據患兒的臨床表現和病理分級進行選擇，還要特別強調早期和個體化用藥，以減少終末期腎病的發生，改善預后。

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Progress of immunosuppressive agents in the treatment of henoch-schonlein purpura nephritis in children

SUN Zhi-cai,YANG Hua-bin*

(Department of Nephrology,Guangzhou Women and Children′s Medical Center of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,China)

Immunosuppressive agents are the main therapeutic strategies for severe Henoch-Schonlein purpura nephritis (HSPN),glucocorticoid is the first-line treatment for HSPN,especially for rapid progressive nephritis.Cyclophosphamide is proved effective.The other immunosuppressive agents include azathioprine,ciclosporin A,mycophenolate mofetil,mizoribine and leflunomide,which have some effects on nephrotic-range proteinuria,steroid-resistant and other severe HSPN.Tripterygium glycosides can reduce proteinuria and reduce the dosage of glucocorticoid.Without an accepted and specific treatment currently,the new immunosuppressive agents offer more choices to treat HSPN,but still need more large sample randomized controlled trials (RCTS) to study.

Henoch-Schonlein purpura nephritis;Immunosuppressive agents;Treatment

2013-08-16

廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心腎內科，廣州 510120

廣東省科技廳基金項目(200883090)

*通信作者