惡性淋巴瘤中醫規范化診治探討

陳 科許亞梅白 樺朱陵群倪 磊

（1北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京，100700；2世界中醫藥學會聯合會，北京，100101；3北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部重點實驗室和北京市重點實驗室，北京，100700；4北京中醫藥大學基礎醫學院，北京，100029）

惡性淋巴瘤中醫規范化診治探討

陳 科1許亞梅1白 樺2朱陵群3倪 磊4

（1北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京，100700；2世界中醫藥學會聯合會，北京，100101；3北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部重點實驗室和北京市重點實驗室，北京，100700；4北京中醫藥大學基礎醫學院，北京，100029）

中醫藥在惡性淋巴瘤的治療中發揮著重要作用，但目前仍存在缺乏有廣泛共識的中醫診療指南及規范，臨床研究總體水平和轉化能力有待提高等問題。本文通過分析上述問題的原因，提出初步解決辦法，即以總結證侯要素、規范基礎證型、減毒增效為切入點，對疾病的中醫證候要素、證候診斷標準、證型演變規律、證候分布規律、治法及用藥規律進行總結，為淋巴瘤證候的標準化研究及中醫臨床路徑提供基礎，并使基礎研究成果轉化于臨床實踐，從而形成惡性淋巴瘤的中醫規范化診治指南，探索中醫規范化診治思路。

惡性淋巴瘤；證侯要素；中醫治療

惡性淋巴瘤（Malignant Lymphoma，ML）是起源于人類免疫系統細胞及其前體細胞的惡性增生性疾病。根據細胞學特點可以分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non.Hodgkin's Lymphoma，NHL）。淋巴瘤占所有惡性腫瘤的3%～5%，在中國，每年新發惡性腫瘤中淋巴瘤約占4%，是第九大常見腫瘤，其在腫瘤導致的死亡排名中居第十位[1]。淋巴瘤中NHL發病率較高，人群發病率約為6～7/10萬，而HL則為2/10萬。國際癌癥研究中心顯示全球范圍NHL發病率呈升高趨勢，嚴重危害人類健康。

臨床常以局部淋巴結腫大和全身消瘦衰弱為特征，屬于中醫學的“石疽”“惡核”“失榮”“痰核”“疵癰”等范疇[2]。石疽，指寒氣凝結腫硬如石的陰疽類瘡瘍，部位不固定。《諸病源候論·石疽候》云：“此由寒氣客于經絡，與血氣相搏，血澀結而疽也。其寒毒偏多，則氣結聚而皮厚，狀如座狀，硬如石，故謂之石疽也。”現階段，淋巴瘤減輕腫瘤負荷以西醫為主，化療、造血干細胞移植、放療、手術等手段，對消除縮小病灶，控制病情發展有其優勢，中醫藥作為輔助措施，起協同作用。

1 ML中醫病機認識

石疽常以正氣內虛、臟腑功能失調為本，外感四時不正之氣、六淫之邪為誘因而發病。早期則以痰凝結滯為基本病理，痰為水液所聚，或邪熱爍津而成，倘若思憂悲患，氣郁化火飲食不節，脾失健運抑或邪毒內陷、熱毒灼盛，均可導致津液輸布失常，痰濁內生。痰濁內蘊，阻閉經絡，氣血澀滯，痰凝血瘀，相互膠結，漸積腫核，遂發本病。同時“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，或留著肌膚，走竄筋骨，或內陷臟腑，故累及范圍廣。中醫學認為ML為復合病因所致，對其病機認識基本一致，即虛、毒、瘀[3-6]，虛為陽虛、氣虛；毒即為癌毒[7-8]、痰毒、熱毒；瘀為瘀血阻滯。早期以痰凝結滯為基本病理，痰為水液所聚，或邪熱爍津而成，倘若思憂悲患，氣郁化火飲食不節，脾失健運抑或邪毒內陷、熱毒灼盛，均可導致津液輸布失常，痰濁內生。痰濁內蘊，阻閉經絡，氣血澀滯，痰凝血瘀，相互膠結，漸積腫核，遂發本病。疾病后期由于邪盛正衰引起氣虛、陰虛等臨床表現[9-10]。

2 ML中醫治療現狀

多學科交叉、綜合治療方案的實施已成為淋巴瘤臨床治療學發展的趨勢。中醫藥治療淋巴瘤具有一定的臨床效果。圍化療、放療期應用中醫藥的主要目的在于減輕不良反應、增強治療效果，因為骨髓抑制、臟器功能損害、多藥耐藥等常是影響患者生活質量與臨床療效的關鍵[2]。石疽的辨證應緊緊抓住全身為虛、痰瘀為實這一關鍵。虛證多見神靡倦怠，少氣懶言，心悸氣短，大便溏稀，舌淡脈細等證；實證多見痰飲積聚，氣結瘀塊，大便秘結，小便短赤，舌質紫暗，舌苔厚膩，脈洪數有力等[10]。早期以祛邪抗腫瘤為主，治法以活血化瘀祛痰、溫陽散寒；中期以扶正固本與祛邪抗腫瘤相結合，治法以益氣健脾、理氣化痰為主；晚期以扶正為主，佐以祛邪抗腫瘤，治法以健脾益腎，溫陽補氣養陰為主。單純中醫藥治療者，以緩解臨床癥狀、帶瘤長期生存為目標。辨病與辨證結合，個體施治，達到補虛復元，增效解毒，促進康復的目的[11-14]。目前中醫治療淋巴瘤的基礎方案及辨證分型無行業共識，中醫療效評價指標體系尚未統一，故而中醫治療淋巴瘤現狀尚缺乏具體可靠數據。

3 中醫治療ML存在的問題

中醫藥防治ML療效確切作用明顯，但也存在諸多問題，直接影響整體研究水平和臨床療效的提高。主要體現在以下幾方面：

3.1 缺乏具有廣泛共識的中醫辨證論治和中醫臨床實踐指南 由于淋巴瘤的中醫病因病機復雜，ML辨證論治尚未建立廣泛行業共識的統一標準。有學者對既往20年中國期刊全文數據庫（CNKI）收錄的中醫診治淋巴瘤文獻，通過頻度分析來總結中醫證型和方藥特點，以探討淋巴瘤中醫辨證論治規律，按頻率大小確定常見證型和常用藥物[11]。筆者通過用CNKI數據庫檢索國內1983—2013年專業期刊發表的ML臨床研究的文獻報告并對其進行分析，發現以下主要問題：尚無注冊的臨床試驗、無多中心臨床觀察試驗、證侯要素未提煉推廣、中藥療效缺乏雙盲隨機對照研究。有報道統計ML患者203人次，6種證候要素分布比例為痰結92.1%、血瘀56.1%、寒凝29.2%、氣滯38.2%、氣虛33.8%、陰虛6.3%，常見臨床證型為痰瘀互結證、氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、痰毒虛損證、陰虛火旺證，宜在多中心前瞻性研究提高結論的客觀準確性[10-12]。

3.2 臨床研究水平有待進一步提高 筆者通過文獻檢索對近30年中醫藥治療淋巴瘤文獻報告進行分析[10-14]，其大部分是臨床觀察性研究或專家經驗，或回顧性研究，缺少在循證醫學指導下的大規模、多中心隨機對照的臨床試驗，研究設計欠嚴謹、隨機化方案的產生和實施交代不清、缺乏盲法、無試驗樣本量的計算、不良反應觀察欠完整、缺乏患者依從性記錄等，這些問題均影響了研究結果的可靠性，因此其研究的客觀性及科學價值尚未得到廣泛認可[15]。

3.3 基礎研究成果轉換能力不足 隨著科學技術及研究方法的發展，淋巴瘤的基礎試驗研究和臨床研究也取得了長足進步。淋巴瘤發病機制以及生物學本質的研究逐漸深入，腫瘤生長密切相關的基因和蛋白等靶點越來越多地被發現，針對這些位點的靶向治療策略也為淋巴瘤患者帶來了新的希望[16]。例如，基礎研究發現蛋白酶體抑制劑可通過泛素-蛋白酶體通路調節細胞周期，促進腫瘤細胞凋亡，硼替佐米作為臨床用于治療復發性、難治性套細胞淋巴瘤的一線用藥[17]，通過該基礎研究成果轉化指導臨床實踐。這是轉化醫學在ML研究領域的體現之一，值得中醫研究借鑒。我們應注重ML中醫基礎研究與中醫臨床研究的密切聯系，通過加強二者之間的整合，發揮各自優勢，加強基礎研究成果的轉化，在研發中藥化療增敏、逆轉耐藥、誘導凋亡等難點上取得更大突破。

4 中醫治療ML的切入點

現代醫學治療ML療效確切，但仍有部分患者療效欠佳，復發或難治，或因不能耐受放化療，尋求中醫藥治療。筆者認為中醫藥治療淋巴瘤重點以下列幾項為切入點，充分發揮中醫藥的優勢。

4.1 中醫藥在ML增效抗耐藥方面的作用 對于常規化療部分淋巴瘤易產生耐藥性，尤其是T細胞淋巴瘤。在逆轉腫瘤細胞化療后多藥耐藥方面，通過研究證實一些中藥（如漢防己、川芎、浙貝母、茶葉、雄黃等）的有效成分具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用[2]。有研究表明，青蒿琥酯可以選擇性地殺傷腫瘤細胞而對正常細胞的毒性較小，與傳統化療藥物不產生交叉耐藥，通過抑制谷胱甘肽-S轉移酶的活性，青蒿琥酯可以逆轉腫瘤細胞對化療藥物的多藥耐藥，青蒿琥酯能協同硼替佐米抑制Jurkat細胞，有望成為有前途的治療T細胞淋巴瘤方案[18]。單味中藥化學成分清楚，作用靶點明顯，可以說明其逆轉機制。通過中藥化療增敏或逆轉耐藥，促使化療獲效，能切實解決臨床實際問題。

4.2 中醫藥在防治ML常見并發癥方面的作用 在ML的疾病發展及治療過程中，幾乎所有患者都會出現一種或多種并發癥，例如消化道反應、血液學毒性、骨髓抑制、放射性損傷等并發癥。這些并發癥在影響患者生活質量的同時，可能會直接影響淋巴瘤的治療。中醫藥通過治療這些并發癥或合并癥，可提高患者生活質量，為進一步積極治療提供條件[14]。

4.3 中醫藥在防治ML復發方面的作用 疾病復發是威脅淋巴瘤患者生存的主要事件，目前現代醫學在預防淋巴瘤復發方面，常進行細胞免疫治療，療效尚不確切而且治療費用昂貴。在中醫治未病思想的指導下，緩解后的ML可進行中醫系統調治，預防復發。通過扶助正氣、減少殘留，增強機體免疫監控功能，從而達到防治淋巴瘤復發的目的。

5 實現中醫規范化治療探索

辨證論治是中醫治療疾病的核心，但疾病發展常有一定的規律性，找出疾病的共性有助于探求其本質。中醫規范化治療是建立在具有廣泛共識的中醫證候分型基礎之上，可以進一步指導臨床實踐。筆者認為可以借鑒國內專家關于證候要素診斷量表編制，運用文獻檢索建立數據庫結合專家問卷調查，在多中心三甲中醫院血液科開展前瞻性證候要素調查及歸納，對疾病的中醫證型分類、證候診斷標準、證型演變規律、治法及用藥規律進行總結，逐步建立證候量表。再經過臨床驗證，進一步調整證候量表及診治方案，總結淋巴瘤證候要素及常見證候分布規律，為淋巴瘤證候的標準化研究及探索中醫診治淋巴瘤臨床路徑提供基礎，從而形成ML的中醫規范化治療指南。

綜上所述，開展中醫治療ML規范化研究，通過科學嚴謹的研究方法，建立具有廣泛共識的診治方案，使基礎研究成果轉化于臨床實踐，有助于進一步提高中醫治療淋巴瘤的療效。

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（2014-02-07收稿 責任編輯：王明）

Exp loration to Standardized Diagnosis and Treatment of Malignant Lymphoma with Chinese Medicine

Chen Ke1，Xu Yamei1，BaiHua2，Zhu Lingqun3，Ni Lei4
（1 Hematological Malignancies Department，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；2 World Federation of Chinese Medicine Societies，Beijing 100101，China；3 Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；4 Basic Medical Sciences of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Though traditional Chinesemedicine（TCM）plays an important role in the treatment of malignant lymphoma there are still some problems to be overcome，mainly on lack of the guideline and standard of TCM diagnosis and treatment on a broad consensus，lower overall level of clinical research and transformation ability，etal.By analyzing the causes of the above problems，a preliminary solution has been proposed.Through summarization of syndrome facotrs，standardization of basis syndromes，attenuated efficiency to explore new thoughts of TCM diagnosis and treatment.

Malignant lymphoma；Elements factors；TCM treatment

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.034

高等學校博士學科點專項科研基金資助項目（編號：20120013120005）

倪磊（1982.01—），男，醫學博士，副教授，研究方向：中西醫結合治療淋巴瘤，E-mail：NiLei0108＠163.com