多拉菌素的研究進展

徐美佳，胡志松

（1.黑龍江職業學院，哈爾濱 150080；2.山東省榮成市成山畜牧獸醫站，山東 榮成 264321）

多拉菌素是大環內酯類抗寄生蟲藥，其以基因重組的阿維鏈霉菌新菌株為發酵生產菌，加入前體物質環已羧酸而合成的一種阿維菌素類抗生素，是阿維菌素（AVM）的第3代衍生物。多拉菌素是目前治療和預防體內線蟲和體外寄生蟲（節肢動物）效果最優秀的抗寄生蟲藥物之一。

1 結構和理化性質

多拉菌素化學名稱為25-環乙烷基-5-O-去甲基-25-去（1-甲丙基）阿維菌素B1。分子式為C50H74O14，相對分子質量為899.11，熔點為116～119℃。其脂溶性高，易溶于有機溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、1，2-丙二醇、二甲基亞砜、乙酸乙脂、乙酸異丙酯等，在水中溶解度低（0.000 6～0.000 9 mg·L-1）；對酸敏感，如果用稀酸處理，則會引起C-13上二糖基斷開。

2 作用機制

γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經遞質，可以抑制動物的活動。多拉菌素可以使γ-氨基丁酸（GABA）的作用加強，從而提高突觸后細胞的正常休止電位，阻礙神經刺激傳遞至肌肉，寄生蟲會因肌肉不能收縮產生麻痹而被驅除[1]。昆蟲的GABA受體主要存在于中樞神經系統和神經肌肉聯結點處，對于哺乳動物而言，GABA主要分布于中樞神經系統內，家蠅與哺乳動物相比，其對阿維菌素類殺蟲劑的敏感程度增加615～714倍，且具有很高的選擇性，在正常使用劑量下，安全性較好。

3 藥代動力學研究

多拉菌素的藥物代謝動力學特征不僅受溶劑變化的影響，同時也受種屬差異性的影響。Lanusse等對牛皮下給藥多拉菌素進行研究，以200μg·kg-1體重的劑量注射，藥代動力學參數為達峰時間（Tmax）為 7.68±0.00 h、血漿藥物濃度（AUC）627 ng·d-1·mL-1、血漿消除半衰期（t1/2β）為14.5±1.20 d，并且將伊維菌素（IVM），莫西菌素（MXD）和多拉菌素（DRM）3種藥物做了對比，結果表明，在驅蟲作用上DRM顯著低于MXD（DRM達峰時間144 h，MXD為8 h）（P＜0.05），但在體內消除時間上顯著高于其他（P＜0.05）[2]。Toutain等也在牛體內比較了DRM和IVM的藥代動力學參數，試驗結果表明，多拉菌素較伊維菌素在預防寄生蟲感染方面效果更持久[3]。Escudero等在山羊體內比較了DRM和MXD的藥物代謝動力學規律，試驗結果表明，MXD的最大血藥濃度（Tmax）達到較早，但DRM最大血藥濃度Cmax和AUC全部低于MXD[4]。Carceles等比較了DRM和MXD在山羊奶中的藥動學規律，試驗結果顯示，MXD在山羊奶中的殘留量遠高于DRM[5]。Gokbulut等和Perez等分別給馬口服DRM、IVM及MXD后進行藥代動力學比較，結果都顯示DRM、IVM藥物的Cmax和Tmax無顯著差別，但DRM的血漿消除半衰期卻長于MXD[6-7]。Vesna等對多拉菌素皮下注射綿羊體內的藥代動力學規律進行了研究，其在血漿和牛奶中的Cmax分別為22.8和31.1μg·mL-1，Tmax分別為3和5.5 d，約有給藥劑量1.6%的DRM進入乳汁排泄[8]。張繼瑜等對多拉菌素在豬體內的藥代動力學進行研究，按DRM 300μg·kg-1體重分別靜脈注射給藥和肌肉注射給藥于豬體內，試驗結果表明，采用肌肉注射給藥時，DRM具有吸收分布較快、體內分布容積大、消除遲緩及生物利用度相對較高等特點；同時也認為DRM的長效性主要受自身特性影響，受給藥途徑和使用溶劑的影響不大[9]。

周緒正等報道，多拉菌素驅殺豬體內線蟲和體外血虱效果可靠，驅殺效果可用藥物的血漿藥物動力學特性來解釋[10]。張萍等對犬單劑量皮下注射多拉菌素300μg·kg-1BW后的藥代動力學進行研究，主要藥物動力學參數為：t1/2ka為（0.58±0.13）d，t1/2β為（4.78±0.31）d，Tmax為（2.00±0.29）d，Cmax為（20.29±2.04）[11]。另外劉向明等對多拉菌素在豬糞便中的殘留消除規律的研究中發現，多拉菌素的排泄個體差異相對較大，與伊維菌素在豬糞中的排泄情況相一致，這可能與動物營養狀況、生理、藥物在體內的代謝等相關[12]。Pérez等研究結果表明，羊患胃腸道寄生蟲病會影響多拉菌素在糞便消除模式[13]。

4 抗蟲譜與毒理學研究

多拉菌素具有非常廣泛的抗寄生蟲譜，共有3綱12目73屬寄生蟲對DRM敏感[14]。臨床應用較廣，可應用于牛、馬、豬、犬、貓等多種哺乳動物的寄生蟲感染，但多拉菌素對寄生蟲的驅殺作用因受感染的動物而異。對牛的消化道線蟲、肺蠕蟲、眼蟲、蛆、牛鄂虱、蜱、螨和牛皮蠅幼蟲等寄生蟲具有較好的驅除效果[15-16]。其對豬、羊、犬等動物的體內和體外寄生蟲均有良好的驅除作用，但對動物體內的絳蟲無效；其對豬后圓線蟲和蛔蟲的驅殺作用為100%，對食道口線蟲為96.3%；對犬感染蠕形螨的殺滅率達100%[14-15,17]。對綿羊的多種腸道線蟲和鼻蠅蛆殺滅率均＞99%[15]。常規劑量下，多拉菌素的安全性較好。但Yas等報道，將多拉菌素以0.2m g·kg-1體重經肌肉注射給牧羊犬，臨床出現躁動不安、失明和其他中毒癥狀，說明個別品種犬對多拉菌素敏感[18]。Lobetti等報道，多拉菌素以0.2～0.5m g·kg-1體重注射給10頭獅子，臨床癥狀與阿維菌素中毒一致，表現為運動失調、瞳孔擴大、幻覺等，其中兩頭死亡，說明多拉菌素對貓科動物有潛在毒性[19]。有研究表明，多拉菌素可降低雄性大鼠的性行為及陰莖勃起[20]。

5 劑型研究

目前多拉菌素有多種劑型，以注射劑應用最為廣泛。由于多拉菌素在水中溶解度低，往往需要在生產注射劑時加入有較強刺激性的有機溶劑作為助溶劑，因此臨床應用會有一定的刺激性，為了減輕多拉菌素對機體的刺激性，Goudie等將多拉菌素的溶劑改為芝麻油和乙基油酸脂，結果顯示，其不但能夠增加藥物在血漿與組織中的濃度和維持時間,同時極大減少藥物對局部組織的刺激反應[21]。也有用8%（W/V）的聚山梨酯-80、20.7%（W/V）的丙二醇和3.1%（V/V）的苯甲醇作為溶劑，制備出多拉菌素的含水膠體注射液。供外用的多拉菌素透皮劑（0.5%多拉菌素溶液），此劑型操作簡單、使用方便[22]。我國學者以明膠作為載體，用乳化-化學交聯法，制備出了可供注射用的多拉菌素明膠微球以及適合于局部用藥的燒潑劑[23-24]。

6 檢測技術

多拉菌素的主流檢測方法是液相色譜法（HPLC），該方法靈敏度高，結果可靠，但樣品需進行萃取或純化等前處理，較為復雜。何繼紅等用兔制備出多拉菌素抗體，建立了ELISA檢測殘留的方法[25]。

7 小 結

多拉菌素作為新一代的抗寄生蟲藥，具有安全、廣譜、高效等特點，與其他大環內酯類抗寄生蟲藥如IVM、MXD相比較，DRM在動物體內吸收更迅速、藥效更持久，且在奶中殘留量低。目前，市場上應用的主要是多拉菌素注射劑，該劑型不但需要多次給藥而且常出現血藥濃度變化快，超出最低中毒濃度等缺點，所以開發多拉菌素的緩釋劑、長效控釋劑、澆潑劑、靶向給藥和定位給藥必將成為多拉菌素研究的新方向。

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