生物信息學技術在食物過敏原表位預測中的應用

龍 偉，李 欣，高金燕，陳紅兵*

（1.南昌大學生命科學與食品工程學院食品系，江西 南昌 330047；2.南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；3.南昌大 學中德聯合研究院，江西 南昌 330047）

生物信息學技術在食物過敏原表位預測中的應用

龍 偉1,2，李 欣1,2，高金燕1，陳紅兵2,3,*

（1.南昌大學生命科學與食品工程學院食品系，江西 南昌 330047；2.南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；3.南昌大 學中德聯合研究院，江西 南昌 330047）

表位是過敏原與抗體結合的物質基礎。 基于生物信息學技術的表位預測包括線性表位預測和構象性表位 預測。其中線性表位預測主要是基于過敏原蛋白的理化性質進行預測；構象性表位 預測主要包括基于蛋白結構信息和結合噬菌體展示技術的兩大類預測。利用生物信息學技術預測食物過敏原表位主要應用在牛乳、雞蛋、魚、甲殼類水產動物等動物性食物過敏原和花生、大豆、小麥、果蔬類等植物性食物過敏原方面。

生物信息學；食物過敏原；表位預測

食品過敏屬于食品安全范疇，已經成為國內外研究的熱點問題之一。據統計，在西方國家中大約有5%的兒童 和3%～4%成人會對食物產生過敏反應，且該人群比例可能將繼續上升[1]。引起食物過敏的食物種類主要有8種，即牛乳、雞蛋、魚、甲殼類水產動物、花生、大豆、堅果以及小麥[2]。開發低過敏或無過敏食物無疑是迫切需要解決的問題。

表位又稱抗原決定簇，是過敏原與抗體結合的物質基礎，也是食物過敏反應的“元兇”[3]。根據結合受體不同分為B細胞表位和T細胞表位；根據其結構不同又可分為線性表位和構象性表位。B細胞表位可以是線性表位也可以是構象性表位；而T細胞表位都是由線性表位構成。表位定位方法包括實驗方法和基于生物信息學的預測方法。前者具有很多優點的同時也存在一些缺陷；后者則是一種新的表位定位策略。表位預測有利于新表位的發現[4]，對基于表位的食物過敏研究具有重要的價值，可為研發低致敏或無致敏食品提供明確的脫敏靶標。

1 預測表位的生物信息學方法

1.1 線性表位的預測方法

1.1.1 B細胞線性表位預測方法

生物信息學預測B細胞線性表位主要基于蛋白氨基酸殘基的理化性質。目前所采用的理化性質參數主要包括1）親水性（hydrophilicity）：天然狀態下，蛋白質的親水性氨基酸一般位于蛋白表面，而疏水性氨基酸被包埋于蛋白內部。因此，與抗體結合的位點一般都是親水性氨基酸殘基。2）二級結構（secondary structure）：蛋白質的二級結構主要包括α-螺旋、β-折疊、無規則卷曲和轉 角等。其中α-螺旋和β-折疊結構規則、穩定、不易形變且常位于蛋白質的內部，不利于其與抗體嵌合；而轉角和無規則卷曲多暴露在蛋白質的表面，有利于其與抗體嵌合，成為抗原表位的可能性較大。3）可及性（accessibility）：主要是通過溶劑分子接觸抗原氨基酸的溶劑可接近性值的大小，即溶劑分子接觸抗原氨基酸的可能性，間接反映與抗體的結合能力。4）柔韌性（flexibility）：蛋白質氨基酸殘基可分為“剛性”的和“柔韌”的。由于抗原抗體結合是一個嵌合過程，蛋白構象會發生變化，“柔韌”的氨基酸殘基易發生扭曲和折疊，因此認為“柔韌”的氨基酸殘基最有可能成為抗原表位。

以上各種參數單獨使用時均有一定的局限性，且準確率不高，所以在進行B細胞表位預測時常常結合幾種參數進行綜合分析[5]。隨著對這些理化性質的深入研究，一些利用這些理化性質來預測抗原表位計算機程序應運而生，代表軟件有PREDITOP[6]、PEOPLE[7]、BEPITOPE[8]、BcePred[9]、ABCpred[10]、COBEpro[11]等。

1.1.2 T細胞表位預測方法

生物信息學預測T細胞表位包括細胞毒性T細胞（CTL）抗原表位的預測和輔助性T細胞（Th）抗原表位的預測兩種。近年來發展了許多預測方法，其中機器學習算法以高準確性、高效率被研究學者廣泛使用。機器學習算法預測抗原表位主要包括數據收集和處理、建立模型、參數優化和表位預測等步 驟[12]。機器學習算法主要包括支持向量機器（SVMHC）、隱馬爾可夫模型（HMM）和人工神經網絡（ANN）等。隨著這些算法的提出，大量的計算機軟件或網絡服務器也隨即出現，如基于抗原蛋白氨基酸序列信息預測T細胞表位的有SYFPEITHI、BIMAS、EpiMatrix等[13]；基于人工神經網絡預測T細胞表位的有NN-align[14]、NetMHCIIpan-2.0[15]等；基于矩陣方法預測T細胞表位的有ProPred[16]、PREDBALB/c[17]等。

1.2 構象性表位的預測方法

相對于線性表位的研究，構象性表位預測研究進展比較緩慢。但近幾年來，隨著生物信息學和生物學技術的快速發展，一些基于蛋白質結構信息的預測軟件已經發布，如Kale等[18]的CEP軟件、Andersen等[19]的DiscoTope軟件、Castrignanò等[20]的MEPS軟件、Violaine等[21]的PEPOP軟件等。

另一類預測構象性表位的方法是通過對比噬菌體展示技術產生的模擬肽（mimotope）序列來尋找最佳表位區域。噬菌體展示技術起源于20世紀80年代，經過幾十年的發展，已經廣泛應用于過敏原表位的研究，并已取得一定的研究成果。該方法通過特異性的靶分子從噬菌體環肽庫中篩選出模擬構象性表位的陽性克隆子，以其所展示的氨基酸序列為模板，結合目標過敏原蛋白的三維結構，然后利用生物信息學方法定位過敏原構象性表位[22]。代表算法有Findmap[23]、3DEX[24]、MIMOX[25]、Pepitope[26]、SiteLight[27]、MIMOP[28]、Mapitope[29]、PepSurf[30]、Pep-3D-Search[31]、EpiSearch[32]、LocaPep[33]等。盡管預測算法多樣，但這類預測方法的主要缺陷在于需要在某些特定實驗條件下進行預測，而且只能預測出已知相應抗體的抗原表位。在需要長期研究解決的一些問題中，開發更為有效的預測算法和尋找到更合理可靠的表位特性將是今后研究的方向。

2 生物信息學方法在食品過敏原表位預測中的應用

食品過敏是由食品過敏原引起的一種變態反應，已成為一個重大的公共衛生與安全問題。食品過敏原按照來源可分為動物性食物過敏原和植物性食物過敏原兩大類。生物信息學技術在食品過敏原表位預測中的應用已經引起了國內外學者的注意，并取得了一些研究成果。

2.1 動物性食物過敏原表位的預測

2.1.1 牛乳

牛乳過敏常發生在兒童當中，牛乳中含有20多種蛋白質，其 中酪蛋白、α-乳白蛋白和β-乳球蛋白被認為是主要過敏原。Li Xin等[34]利用DNAstar軟件，選擇親水性、柔韌性、抗原指數、表面可及性等參數并結合二級結構來分析水牛乳β-乳球蛋白表位，預測到5個可能性表位氨基酸序列區域：30～45、67～78、97～115、124～141和150～156。另外，文學方[2]則采用噬菌體隨機環七肽庫篩選并采用Mapitope軟件進行比對，得到2個牛乳α-乳白蛋白構象型表位區：T33S34Q39A40Q54和D46S47N56D63 D64Q65N66P67H68S69S70N71。隨后，劉法輝[35]又通過噬菌體展示技術和生物信息學方法成功定位了β-酪蛋白的4個構象性表位。

2.1.2 雞蛋

雞蛋營養豐富，含有人體8種必需氨基酸，是人體蛋白質的重要來源。雞蛋過敏主要發生于嬰幼兒和兒童當中。雞蛋過敏成分主要為蛋清中的糖蛋白，包括卵類黏蛋白、卵白蛋白、卵轉鐵蛋白和溶菌酶[36]。近年來，利用生物信息學技術預測雞蛋過敏原表位報道較為少見。佟平等[3]通過分析雞蛋卵轉鐵蛋白的抗原指數、親水性、蛋白表面可及性及柔韌性，對其B細胞線性表位進行預測，得出7個潛在表位氨基酸區域：174～181、215～222、231～240、288～294、332～344、415～429和547～555。

2.1.3 魚

魚是飲食中蛋白重要來源之一，也是一種主要過敏性食物，魚類過敏一般 不會隨年齡的增長而消失。魚最主要的過敏原蛋白為Gad c1，最初發現于鱈魚中并被稱為過敏原M，該蛋白存在于很多魚類中[36]。Eva等[37]通過噬菌體模擬5個肽段，并結合結構數據和生物信息學軟件分析魚過敏蛋白Gad c1構象型表位，得出3個主要表位區域，其中2個分別位于AB-CD區域和CD-EF區域交接之處，另一個表位位于EF區域中。

2.1.4 甲殼類水產動物

甲殼類水產動物引起的過敏反應一般是終身的，對嬰兒和成人都有影響[38]。甲殼類水產動物包括甲殼綱動物和軟體動物，引起過敏反應一般為甲殼綱動物，其中研究最多的是蝦類[39]。原肌球蛋白是甲殼類水產動物的主要過敏原成分，分子質量為36 ku[36]。Zheng等[40]利用3種免疫信息學工具預測斑節對蝦原肌球蛋白的潛在IgE線性表位，并通過斑點免疫印跡抑制實驗驗證得到了10個潛在表位，確定了其中8個主要過敏原表位。黃素文等[41]利用DNAstar軟件并結合二級結構分析淡水小龍蝦過敏原蛋白Pro c1的潛在T細胞表位，成功預測出氨基酸序列14～16、27～30、131～137、159～162為潛在的T細胞抗原表位。

2.2 植物性食物過敏原表位的預測

2.2.1 花生

花生過敏是食品過敏導致死亡的首要原因，并且患者往往是終身過敏，僅有10%～20%的過敏兒童會隨著年齡的增長而產生免疫耐受[36]。目前被國際免疫聯合會命名小組委員會認可的花生過敏原有11種（Ara h 1-11）[42]。胡純秋等[43]利用SPOMA和DNAStar軟件預測花生過敏原Ara h 2.02（Ara h 2異構體）的二級結構并分別預測其抗原指數、親水性、表面可及性、柔韌性等參數，預測到該蛋白的B細胞抗原表位，分別在氨基酸序列28～31、56～73、76～90、92、148、156～158、168～169區域。另外，Pascal等[44]利用人工神經網絡定位花生過敏原Ara h2的T 細胞表位，發現了4個潛在表位，其中3個表位（氨基酸序列21～65、81～125和121～145）結果與其他學者相同，而氨基酸序列區域6～25為新發現的表位。朱盼等[45]利用生物信息學軟件及網絡服務器成功的預測了花生主要過敏原Ara h 6的線性表位和構象性表位，其中線性表位優勢區域為：氨基酸序列10～15、45～48、53～60和116～118區域；構象性表位為：氨基酸序列1～13、35～51、53～59和89～105區域。Rougé等[46]預測出Ara h 3的8個表位區域：氨基酸序列49～63、94～108、187～204、217～225、283～291、319～327、337～357和490～513區域，并通過分子建模得出前7個表位位于蛋白結構內部，在腸道運輸過程中能夠抗蛋白酶消化。

2.2.2 大豆

大豆因含有豐富的蛋白質和營養成分廣受人們喜愛，但其過敏性危害不容忽視。大豆引起的過敏反應主要表現為口周紅斑、唇腫、口腔疼痛、舌咽腫、惡心和嘔吐等，但一般不構成生命威脅[47]。大豆主要過敏原包括大豆球蛋白、β-conglycinin、Gly m Bd 60K、Gly m Bd 30K 和Gly m Bd 28K。Sun Xiulan等[48]利用DNAstar軟件、SOPMA 服務器和BepiPred 1.0對大豆過敏原β-conglycinin進行表位預測，預測出15個表位區域，其中11個鑒定為主要表位區域。單曉紅等[49]運用生物信息學方法預測出另一大豆過敏原Gly m Bd 30K的4個潛在表位區域，分別在氨基酸序列80～85、103～106、217～220和355～360區域。

2.2.3 小麥

通過對人群做小麥陽性測試，發現高達0.5%的兒童對小麥過敏，而成年人的這一比例會更高，在1%～3%之間[50]。對小麥粉過敏主要通過吸入（如面包師哮喘）和攝入（如食物過敏和乳糜瀉）[51]。其中，小麥可溶性球蛋白和清蛋白可以與IgE結合，這些蛋白屬于α-淀粉酶抑制劑家族；α-淀粉酶抑制劑、過氧化物酶、脂轉移蛋白質和絲氨酸蛋白酶抑制劑可以引起食物過敏和呼吸道過敏性疾病[51]。而小麥醇溶蛋白中的γ-醇溶蛋白和ω5-醇溶蛋白是引發小麥食物依賴運動激發過敏癥的主要過敏原[52]，α-醇溶蛋白中的57～89之間的33個氨基酸是引起含有乳糜瀉易感基因患者發生過敏反應的主要原因[53]。任曉霞等[54]利用DNAstar軟件和BLAST軟件分析蕎麥過敏原蛋白（TBa），發現表位區域E1位于其結構保守區，即Cupin超家族區域，其中39、42、47、52和54位氨基酸為關鍵氨基酸。該結論與Camille等[55]報道的甜蕎13S球蛋白的一個表位區域非常相似。

2.2.4 果蔬類

果蔬類食物一直是人們所喜愛的一類食品，但部分人群會對其產生過敏反應。夏宏林等[56]采用生物信息軟件預測蘋果過敏原Mal d 4蛋白抗原表位，得出B細胞表位和T細胞表位的共同抗原表位區域為氨基酸序列53～61、85～93，并通過比對同源序列和模擬空間構象得知Mal d 4蛋白與桃、芒果、甜櫻桃、草莓中的前纖維蛋白氨基酸序列同源性達88%以上且空間構象相似。朱倩倩等[57]通過生物信息學軟件SOPMA、DNAstar軟件等預測到了腰果主要過敏原蛋白Ana o2的抗原表位，可能位于氨基酸序列108～111、181～186、217～218、234～238、244～255和283～287區域。

3 結 語

目前，食品過敏已經成為食品安全研究熱點之一。表位是引起過敏反應的結構基礎，所以對表位的精確預測和定位能夠為開發低過敏或無過敏食品提供明確的靶標。在表位預測方面，生物信息學顯示了其無窮的魅力，已經廣泛應用于食品過敏原表位的研究。隨著生物信息學的快速發展，已經出現了許多軟件和網絡服務器能準確地預測過敏原表位。但是，生物信息學的局限性在于其對網絡數據庫具有高度的依賴性，從而限制了其應用范圍；而且生物信息學預測表位僅僅是一種理論預測。因此，需要結合傳統的生物學方法和免疫學實驗才能精確定位過敏原表位。盡管如此，生物信息學技術以其快速高效的特點在食品過敏原表位預測方面被研究者廣泛運用，顯示了其巨大的潛能和廣闊的前景。

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Application of Bioinformatics Technology in Prediction of Food Allergen Epitopes

LONG Wei1,2, LI Xin1,2, GAO Jin-yan1, CHEN Hong-bing2,3,*
(1. Department of Food Science, College of Life Sciences and Food Engineering, Nanchang University, Nanchang 330047, China; 2. State Key Laboratory o f Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China; 3. Sino-German Joint Research Institute, Nanchang University, Nanchang 330047, China)

Epitopes are the material basis of reactions between allergens and antibodies. Bioinformatics can provide a basis for the prediction of both linear epitopes and conformational epitopes. The prediction of linear epitopes is based on the physicochemical properties of the allergenic protein. The prediction of conformational epitopes is based on protein structural information in combination with phage display technology. The epitope prediction based on bi oinformatics is mainly applied on animal-derived food allergens, such as milk, eggs, fish and crustaceans as well as on plant-derived food allergens, such as peanuts, soybeans, wheat and vegetables.

bioinformatics; food allergy; epitope prediction

TS201.6

A

1002-6630（2014）03-0259-05

10.7506/spkx1002-6630-201403051

2013-04-10

國家“863”計劃項目（2013AA102205）；國家國際科技合作專項（2013DFG31380）；

國家自然科學基金項目（31171716；31260204）；高等學校博士學科點專項科研基金項目（20113601110003）；南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室項目（SKLF-ZZA-201302；SKLF-ZZB-201302）

龍偉（1991—），男，碩士研究生，研究方向為食品科學。E-mail：longweida520@163.com

*通信作者：陳紅兵（1967—），男，教授，博士，研究方向為食品營養與安全。E-mail：chbgjy@hotmail.com