背景滴定用于阿片類藥物耐受癌痛患者的可行性分析

陳韻 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高亮 趙同偉 孫馨 洪朝金

背景滴定用于阿片類藥物耐受癌痛患者的可行性分析

陳韻 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高亮 趙同偉 孫馨 洪朝金

目的 探討背景滴定用于阿片類藥物耐受癌痛患者鎮痛治療的可行性。方法38例阿片類藥物耐受的癌痛控制不穩定患者，分為背景滴定組和短效嗎啡滴定組分別進行滴定，比較兩組患者滴定周期、最高疼痛評分、滴定達穩態時間、滴定達穩態阿片類藥物劑量及不良反應。結果背景滴定組與短效嗎啡滴定組的滴定周期分別為（1．4±0．5）、（2．1±0．8）次，滴定達穩態時間分別為（19．9±10．2）、（24．5±8．4）h，滴定過程中最高疼痛評分分別為（5．4±0．8）、（6．3±0．9）分，兩組間比較均有統計學差異（均P＜0．05）；兩組不良反應發生率則無統計學差異（P＞0．05）。結論背景滴定用于阿片類藥物耐受癌痛患者的鎮痛治療，疼痛控制迅速平穩，不良反應可耐受，是一種安全有效的鎮痛治療方案。

癌痛 滴定 阿片類藥物耐受

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，約1/4新診斷的惡性腫瘤患者，1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者出現疼痛[1-3]。隨著疾病的進展，原疼痛控制穩定的患者會出現疼痛加重，對于這類患者疼痛程度往往會較重且難以控制；目前常用的處理方法為重新使用短效阿片類藥物進行劑量滴定[4-5]。2012年起筆者所在科室積極開展原長效阿片類藥物基礎上進行背景滴定的研究，并與短效阿片類藥物滴定方法比較，為阿片類藥物耐受患者背景滴定提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 本次入選患者均符合以下標準：（1）2011-01—2013-12在我科確診為惡性腫瘤癌性疼痛；（2）所有患者均為阿片類藥物耐受，阿片類藥物耐受定義為：服用至少以下劑量藥物達1周甚至更長時間：口服嗎啡60mg/d，芬太尼透皮貼劑25μg/h，口服羥考酮30mg/d或等效劑量其他阿片類藥物[5]，疼痛控制不佳，數字疼痛評分法（NRS）[5]≥4分或患者自覺疼痛控制不滿意；（3）無阿片類藥物使用禁忌證。

1.2 病例特點 根據入選標準，共選擇38例阿片類藥物耐受患者。其中男25例，女13例；年齡31～79歲，平均（58.1±11.6）歲；平均KPS評分（70.1±12.1）分；腫瘤分布情況：肺癌13例，結直腸癌7例，肝癌5例，胰腺癌4例，胃癌3例，食管癌3例，前列腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌各1例。通過隨機數字表法將入選患者分為背景滴定組和短效嗎啡滴定組，其中23例進行背景滴定，15例進行短效嗎啡滴定。兩組患者在性別、年齡、腫瘤分布狀況、KPS評分、初始NRS評分、初始阿片類藥物用量、初始長效劑型選擇方面均無統計學差異（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3 方法

1.3.1 滴定方法 背景滴定組患者在繼續使用原長效阿片類藥物基礎上，進行背景劑量滴定，按需給藥，24h后計算滴定嗎啡總量和原長效阿片類藥物總量，再次換算成長效阿片類藥物給藥（見圖1）；短效嗎啡滴定組根據2010年NCCN指南《阿片類藥物耐受患者的疼痛處理》進行滴定[5]，阿片類藥物等效劑量換算根據2010年NCCN指南進行[5]。

圖1 阿片類藥物耐受患者背景滴定方法

1.3.2 不良反應處理 所有患者滴定開始時予以緩瀉藥物預防便秘；如出現惡心、嘔吐，醫囑予長期胃動力藥治療。

1.3.3 療效評價 比較兩組患者的滴定周期、滴定過程中最高NRS評分、滴定完成時阿片類藥物使用劑量、滴定達穩態時間及不良反應的發生率；同時評估背景藥物選擇對療效的影響。其中滴定周期的定義為疼痛評分降至1～3分所需的滴定次數；滴定達穩態時間的定義為NRS≤3分持續48h且患者自覺疼痛控制滿意的時間[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者滴定時間、NRS評分及滴定劑量比較背景滴定組滴定周期、滴定達穩態時間以及滴定過程中NRS最高評分均小于短效嗎啡滴定組，比較均有統計學差異（均P＜0.05），見表2。背景滴定組在滴定過程中使用短效嗎啡劑量低于短效嗎啡滴定組，而滴定達穩態后使用等效阿片類藥物劑量大于短效嗎啡滴定組，兩組比較均有統計學差異（均P＜0.05），見表2。

表2 背景滴定組和短效嗎啡滴定組療效評價

2.2 兩組患者不良反應比較 背景滴定組患者便秘發生率26.1%；惡心、嘔吐發生率11.5%；頭暈發生率11.5%；短效嗎啡滴定組便秘、惡心、嘔吐及頭暈的發生率分別為30.8%、6.7%、26.7%；兩組不良反應發生率均無統計學差異（均P＞0.05）。38例患者中無一例出現呼吸抑制。

2.3 背景滴定組患者背景藥物選擇對疼痛治療的影響 背景滴定組中原使用羥考酮緩釋片患者13例，使用芬太尼透皮貼劑患者10例。與原使用羥考酮緩釋片的患者比較，芬太尼透皮貼劑背景治療的患者使用阿片類藥物劑量大，KPS評分低（均P＜0.01），但使用不同背景藥物的患者在滴定周期、最高NRS評分及滴定達穩態時間上均無統計學差異（均P＞0.05），見表3。

2.4 大劑量阿片類藥物治療患者背景滴定的療效與不良反應 背景滴定組中有4例患者接受大劑量阿片類藥物治療，其中肺癌1例、腸癌2例、胰腺癌1例。初始阿片類藥物劑量為（570.0±114.9）mg，短效嗎啡滴定劑量為（202.5±66.5）mg，滴定周期為（1.75±0.5）次，最高NRS評分（4.5±0.6）分，滴定過程中有3例患者出現便秘，其中1例患者合并頭暈，不良反應發生率75.0%。

表3 初始劑型對阿片類藥物耐受患者背景滴定療效的影響

3 討論

癌痛是一種令人不快的感覺或情緒體驗，伴有現存或潛在的組織損傷[7]。數據表明，腫瘤患者的癥狀控制與患者的生存時間相關，而疼痛管理是提高患者生活質量不可或缺的一部分[8]。對于初發癌痛患者，短效嗎啡滴定后轉換成長效阿片類藥物鎮痛已成為成熟有效的癌痛治療方案[4]；隨著長效阿片類藥物的廣泛應用，羥考酮緩釋片背景滴定已成為普遍而有效的滴定方法，有多項臨床數據表明背景滴定療效相當，不良反應無增加[6，9]。然而隨著疾病的進展，原疼痛控制穩定的阿片類藥物耐受患者會出現疼痛加重。同時，阿片類藥物耐受可使阿片介導的抗傷害性感受通路脫敏，使藥物的效能降低，伴隨劑量效應曲線右移，并與痛覺過敏相關[10]。因此，對于這類患者疼痛程度往往會較重且難以控制；目前常用的處理方法為重新使用短效阿片類藥物滴定，待疼痛控制穩定后轉換成長效阿片類藥物鎮痛[3-4]。但該種方法步驟較繁瑣，滴定周期長，疼痛控制不穩定，患者出現爆發痛可能性大，為臨床應用帶來困難。另一種方法為根據疼痛程度予以長效阿片類藥物加量，該方法使用簡單，缺陷是劑量不能精確滴定，對于大劑量阿片類藥物使用患者，過快加量可能導致過度鎮靜、呼吸抑制等嚴重不良反應。因此，需要探索一種新的簡單有效的滴定方法。

本研究中38例患者均為阿片類藥物耐受患者，在疾病進展過程中出現疼痛加重，背景滴定組在繼續使用原長效阿片類藥物的基礎上進行背景滴定；短效嗎啡滴定組則根據NCCN指南予以短效阿片類藥物滴定。結果顯示，背景滴定組患者滴定周期短，疼痛程度輕，控制平穩，能在更短的時間內達到疼痛控制，因此，對于阿片類藥物耐受后疼痛進展患者，背景滴定是一個可以選擇的治療方案。需要關注的是本文背景滴定組滴定達穩定后使用等效阿片類藥物劑量大于短效嗎啡滴定組，但不良反應無明顯增加，因此需進一步的研究證實背景滴定對于阿片類藥物使用劑量及不良反應的影響。

進一步分析發現，采用羥考酮緩釋片或芬太尼透皮貼劑作為背景鎮痛藥物的患者，滴定周期、最高NRS評分、滴定達穩態時間均無統計學差異，提示長效鎮痛藥物的選擇對背景滴定的療效無明確影響。但芬太尼透皮貼劑背景治療患者KPS評分較低，且使用阿片類藥物劑量更大，因此兩組間可比性不佳，需更大樣本的臨床研究證實其療效。

阿片類藥物治療無劑量封頂效應，癌痛治療需個體化，不同患者達到滿意療效所需的藥物劑量相差較大。大劑量阿片類藥物鎮痛定義為口服嗎啡劑量（或口服嗎啡等效劑量）≥300mg/d[11]。本文背景滴定組中使用嗎啡范圍為60～720mg，其中大劑量阿片類藥物治療患者有4例，其滴定周期短，疼痛控制穩定，不良反應以頭暈及便秘為主，無呼吸抑制、腸梗阻及過度鎮靜等不可耐受不良反應發生，提示對于大劑量阿片類藥物治療患者，背景滴定也是安全有效的治療選擇。

綜上所述，阿片類藥物耐受患者使用背景滴定進行鎮痛起效迅速，疼痛控制穩定，不良反應可耐受，且背景治療藥物的選擇及大劑量阿片類藥物的使用對治療效果均無明顯影響，提示背景滴定是阿片類藥物耐受患者一種安全有效的鎮痛治療方式。

[1]Cohen M Z,Easley M K,Ellis C,et al．Cancer pain management and the JCAHO's pain standards:an institutional challenge[J]．J Pain Symptom Manage,2003,25(6):519-527．

[2]Goudas L C,Bloch R,Gialeli G M,et al．The epidemiology of cancer pain[J]．Cancer Invest,2005,23(2):182-190．

[3]Svendsn K B,Andersen S,Arnason S,et al．Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases:a review of prevalence, characteristics and mechanisms[J]．Eur J Pain,2005,9(2):195-206．

[4]中華人民共和國衛生部．癌癥疼痛診療規范(2011年版)[J/CD]．中華危重癥醫學雜志（電子版）,2012,5(1):31-38．

[5]Robert S,Abernethy A P,Anghelescu D L,et al．NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Adult Cancer Pain[EB/OL]．National Comprehensive Cancer Network,2010．

[6] 黃蕾,吳海鷹,劉俊,等．羥考酮控釋片(奧施康定)緩解癌痛及改善肺癌患者生活質量的觀察[J]．中國疼痛醫學雜志,2007,13(2):88-91．

[7]Merskey H,Bogduk N．Classification of chronic pain:Description of chronic pain syndromes and definitions of pain terms[M]．2nd．Seattle:IASP Press,1994．

[8]Temel J S,Greer J A,Muzikansky A,et al．Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J]．N Engl J Med,2010,363(8):733-742．

[9] 張穎一,韓延,汪穎,等．羥考酮控釋片用于滴定中度癌痛的療效觀察[J]．醫學研究雜志,2011,40(4):52-55．

[10]王小慧,王俊．阿片類藥物誘導痛覺過敏的研究進展[J]．實用藥物與臨床,2011,14(5):419-423．

[11]Bercovitch M,Adunsky A．Patterns of high-dose morphine use in a home-care hospice service[J]．Cancer,2004,101(6):1473-1477．

Feasibility of background morphine titration for management of cancer pain in opioid tolerant patients

Objective To examine the efficacy and safety of background intravenous morphine titration for the management of cancer pain in opioid tolerant patients．MethodsThirty eight opioid tolerant patients with uncontrolled cancer pain were divided into two groups:background titration group and short-action morphine titration group．The titration cycles,the highest numerical rating scale (NRS),the time to steadily pain control,the dosage of opioid analgesics and adverse effect were compared between two groups．ResultsThe titration cycle,the highest numerical rating scale and the time to steadily pain control in background titration group and short-acting morphine titration group were（1．4±0．5）vs（2．1±0．8）,（5．4±0．8）vs（6．3±0．9）and（19．9±10．2）h vs（24．5±8．4）h,respectively（all P＜0．05）．There were no statistical differences in the occurrence of adverse effect between two groups(P＞0．05)．ConclusionBackground titration is rapid,steady and safe for the management of cancer pain in opioid tolerant patients．

Cancer pain Titration Opioid tolerance

2014-03-26）

（本文編輯：胥昀）

310014 杭州，浙江省人民醫院腫瘤內科

盧麗琴，E-mail：Llq199@163.com