維格列汀減少2型糖尿病管理中的低血糖風險

中日友好醫院 竇艷玲 蕭建中

竇艷玲 中日友好醫院國際醫療部內科主任醫師，碩士生導師。1984年畢業于華西醫科大學，后獲北京協和醫科大學醫學碩士學位，丹麥奧爾堡大學博士學位。從事內科、消化內科臨床工作30年。曾在SCI國際學術期刊發表第一作者學術論文5篇，發表中文學術論文多篇。

低血糖可導致患者不適甚至生命危險，也是2型糖尿病管理中血糖達標的主要障礙。理想的血糖管理策略除了設置個體化的血糖目標，也包括最小化低血糖風險等。維格列汀屬于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，廣泛的臨床數據顯示其在降糖療效確切，引起低血糖的風險低。本文重點闡述維格列汀在糖尿病管理中，與其它藥物相比，減少低血糖風險的情況。

低血糖是血糖管理中的重要考量因素

循證醫學研究顯示降低HbA1c可降低糖尿病患者低微血管和大血管風險，降低全因死亡，但強化控制血糖的同時，低血糖發生率逐漸增加[1,2]。隨著疾病的進展，糖尿病患者的低血糖風險也增加[3]。不僅重度低血糖可導致患者不良事件風險增加，抵消強化降糖的獲益，甚至增加死亡風險[4]，即使“輕微”的低血糖事件，也可直接危害患者各器官的機能，造成低血糖恐懼、防御性進食等，進一步妨礙醫師與患者共同管理2型糖尿病(T2DM)[5-7]。

多重因素可使T2DM患者低血糖發生風險增加，需要在臨床管理中加以注意，例如，藥物導致的低血糖——使用過多胰島素或者胰島素促泌劑；未按時進食或進食過少；計劃外的劇烈運動，飲酒，藥物間相互作用；患者個體因素：高齡，營養狀況，糖尿病病程長，腎或肝疾病(可能改變藥物的代謝或排泄)以及以往有低血糖發生史；特殊人群,如精神疾病和認知損害人群，老年人等[8]。

維格列汀在2型糖尿病各個階段的臨床數據

DPP-4抑制劑維格列汀在其臨床研發項目中顯出了良好的總體安全性及耐受性，在單藥及聯合用藥中均證實可以改善血糖控制，同時降低血糖風險。在所有的維格列汀Ⅲ期試驗中，低血糖的定義保持統一：提示低血糖的癥狀并測得血糖<3.1mmol/L；嚴重低血糖定義為任何需要第三方協助的事件[9]。維格列汀的臨床數據涵蓋T2DM整個病程，包括疾病的晚期。

1. 維格列汀單藥治療

一項12周在177名IGT人群中使用維格列汀50mg qd或安慰劑的研究顯示，維格列汀降低餐后血糖偏移32%，無低血糖證據[10]。類似的結果在早期糖尿病及輕度血糖升高(平均基線HbA1c6.7%，n=306)的研究也得以體現，經過1年的治療，維格列汀組未報告低血糖事件[11]。之后的1年隨訪中，在血糖得以持續控制(-0.5% vs 安慰劑)情況下,無患者經歷低血糖[12]。

數項3期研究評價了維格列汀單藥在血糖較高(平均基線HbA1c8.4%～8.7%)的未用藥患者中的應用[13-17]。研究時限從24周到2年，經維格列汀治療后，HbA1c的降幅平均-1%。同時，維格列汀治療的患者中未觀察到嚴重低血糖，輕度低血糖事件發生率低(0～0.7%)。

在老年患者(≥65歲)中進行的研究顯示，維格列汀100mg qd與二甲雙胍1500mg/d分別降低HbA1c自基線7.8至7.1%，自7.7%至7.0%。兩組低血糖發生率均較低，維格列汀組未報告低血糖事件，二甲雙胍組發生2例輕度低血糖事件[18]。

在對于374名采用維格列汀單藥治療的老年患者(平均年齡70歲)的匯總分析中同樣顯示，維格列汀降低HbA1c達1.2%(基線8.3%)，僅有0.8%的老年患者發生低血糖，且所有的事件均為輕度低血糖[19]。基于2期和3期臨床試驗的高齡患者(≥75歲)中的匯總分析結果與之一致，未發生確證的低血糖事件及嚴重低血糖事件[20]。

2. 與其他口服降糖藥物聯合治療

評價維格列汀與其他口服降糖藥物聯合治療的有效性及安全性的3期研究持續時間從24周至超過2年，包括與安慰劑，活性藥物的對照，主要研究了與二甲雙胍聯合治療[21-26]，也涵蓋與噻唑烷二酮類(TZD)，磺脲類(SU)等藥物的聯合治療。

在二甲雙胍用至最大耐受劑量血糖不達標(基線HbA1c7.3%)的T2DM患者中，進行了維格列汀(50mg bid)與格列美脲(最大劑量6 mg/d)的頭對頭研究。1年的結果顯示，兩者的非劣效達成(平均HbA1c6.75% vs 6.71%)，但維格列汀顯著降低了低血糖發生的頻率與嚴重程度：維格列汀治療組1.7%的患者發生36起低血糖事件，而格列美脲組16.2%的患者發生554起低血糖事件(P<0.01)，嚴重低血糖事件數為0 vs 10(P<0.01)，因低血糖中斷治療患者數為0 vs 11(P<0.01)[25]。此結果在隨后的1年延長期研究中被確認，維格列汀組有2.1%的患者經歷至少一次低血糖事件(事件數18)，而格列美脲組有17.5%的患者共經歷202次低血糖事件(P<0.001)[26]。

維格列汀與吡格列酮聯用時,降低H b A1c達 1.0%[27]，低血糖發生率同樣很低(≤0.6%)，安慰劑組低血糖發生率為1.9%，兩組均未報告發生嚴重低血糖事件。。

在SU(格列美脲4mg qd)基礎上加用維格列汀治療24周，HbA1c自基線8.5%下降0.6%，而安慰劑組增加0.1%。維格列汀低血糖事件發生率在50mg bid為3.6%，qd組為1.2%，安慰劑組0.6%。維格列汀治療組所有的低血糖事件均輕微，未發生任何嚴重低血糖事件[28]。另一項在日本患者中進行的研究，在格列美脲(平均日劑量2.5mg)上加用維格列汀或安慰劑。經過12周的治療，維格列汀組HbA1c自基線8%下降-1.0%，安慰劑組下降-0.06%。低血糖發生率均較低(維格列汀組2%，安慰劑組1%)，且所有事件為輕度[29]。

3. 與胰島素聯用

低血糖是使用胰島素控制血糖時的主要障礙。Fonseca等的研究表明[30]，維格列汀與胰島素聯用可使血糖水平進一步降低，并減少低血糖事件。一項為期24周的多中心、隨機、雙盲、臨床試驗，納入使用胰島素血糖控制欠佳的T2DM患者，胰島素平均用量約81 U/d，糖尿病病程約15年，長期接受胰島素治療(平均6年)，基線HbA1c8.4%。結果顯示，維格列汀組(50 mg，bid)治療后HbA1c自基線下降-0.5%(P=0.01 vs 安慰劑，胰島素劑量無改變)。盡管維格列汀的降糖優勢更為顯著，但低血糖事件較安慰機組發生更少、程度更輕(低血糖事件絕對數為113 vs 85，嚴重低血糖絕對數為0 vs 6)。在雙盲，28周擴展研究中，這種低血糖優勢依舊保留[31]。

在接受胰島素治療的T2DM患者中，合并腎功能不全時尤其值得關注低血糖風險。一方面是由于此類患者往往進展到疾病后期，依賴胰島素治療；另一方面，腎功能不全致胰島素清除率減少，更易出現低血糖事件[32]。在一項T2DM合并中重度腎功能不全的患者中進行的隨機、雙盲、平行組、24周研究進行的事后亞組分析顯示，維格列汀50 mg qd降糖療效與在腎功能正常的患者一致(HbA1c基線7.7%，與安慰劑組間差異-0.6%±0.2% (P<0.001))，低血糖風險與安慰劑相當(低血糖事件數為36 vs 36，嚴重低血糖發生率2.0% vs 2.6%)[33]。

“真實世界”研究經驗

在干預性臨床試驗中獲得的維格列汀在低血糖方面的特性也在“真實世界”(real-world)研究中進一步確認。為期16周、前瞻性、觀察性VECTOR研究評估穆斯林T2DM患者在齋月期(從日出到日落停止一切飲食)使用維格列汀或格列齊特的療效及安全性。結果顯示，維格列汀組無低血糖及嚴重低血糖事件發生，而格列齊特組報告了34起低血糖事件，包括1起嚴重低血糖[34]。這是DPP-4抑制劑在穆斯林齋月期患者中進行的第一個真實世界研究，隨后的VIRTUE亦證實，維格列汀較磺脲類藥物依從性更佳，低血糖風險顯著降低(至少發生1次低血糖事件的患者比例：5.4% vs 19.8%; P<0.001)，且維格列汀療效優于磺脲類藥物(組間差異–0.26%; P<0.001)[35]。以上研究提示，維格列汀適用于飲食不規律或漏餐等低血糖風險增加的糖尿病患者。

另一項則是EDGE研究，納入包括歐洲、中南美洲、亞洲和中東在內的27個國家的2957家中心的 45868名T2DM患者，比較在單藥失效后，加用維格列汀與其他口服降糖藥物相比，HbA1c降幅> 0.3%且無常見副作用(外周水腫，低血糖，體重增加和因胃腸道副作用中斷治療)這一復合終點的患者比例。經過一年的治療，維格列汀較對照組有更多患者達到以上復合終點，調整后優勢比為1.49(55.4% vs 51.3%, 95%CI: 1.42～1.55; P<0.001)在維格列汀組共有72名(0.3%)患者匯報總計82次低血糖事件，對照組中有180名(1.2%)患者匯報了217次低血糖事件，并且維格列汀組需要第三方協助的事件發生更少(10 vs 24)[36]。

維格列汀減少低血糖風險的機制基礎

維格列汀屬于DPP-4抑制劑，可以生理性升高活性胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的循環水平，調節胰島素和胰高血糖素的分泌[37]。維格列汀減少低血糖風險的基礎主要源于由GLP-1介導的葡萄糖依賴性胰島素分泌機制，以及在低血糖狀態下保存胰高血糖素的反調節機制。

業界已有一系列研究證實，包括DPP-4抑制劑在內的以腸促胰素為基礎的治療方案低血糖風險較低。GLP-1促進胰島素分泌時，通過與胰腺β細胞表面G 蛋白耦聯受體結合使細胞內ATP 轉化為cAMP，迅速增加的cAMP激活磷酸激酶A(PKA)，一方面引起離子通道活性改變， KATP通道關閉，細胞膜去極化，電壓依賴性Ca2+通道開放，Ca2+內流增多。另一方面活化的PKA刺激胞內Ca2+釋放增加，使胞內Ca2+濃度進一步升高，促進含有胰島素囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌增加[38]。而GLP-1 促胰島素分泌作用呈嚴格的血糖濃度依賴性，當血糖低于一定閾值(通常4.5mmol/L)時，該作用消失，故其可使低血糖發生率明顯下降[39]。

Ahren等考察了維格列汀對機體低血糖反饋調節作用的影響[40]。在維格列汀(100 mg qd)或安慰劑給藥第28天時，給予受試者標準飲食后，對其進行3步高胰島素葡萄糖鉗檢測(葡萄糖7.5、5和2.5mmol/L)。主要結果顯示，相對于安慰劑(9.6±1.9pmol/L，P=0.078)而言，在低血糖期間維格列汀能夠使受試者胰高血糖素的分泌量增加38%(13.2±2.0pmol/L)，上述研究結果提示，維格列汀能夠增強α細胞對低血糖的反應性。有趣的是，與安慰劑相比，維格列汀給藥后，在低血糖期間，胰島素分泌受到的抑制也有所增強(-62 vs -70 pmol/m2/分鐘，P=0.011)。

對上述發現進行綜合分析的結果提示，維格列汀能夠增強胰腺α細胞和β細胞的敏感性，以及這兩種細胞對血漿中葡萄糖水平降低的應答反應能力。

結語

選擇糖尿病治療方案時，需要綜合考慮患者個體情況及藥物特性。充實的臨床數據證實維格列汀可以有效減少2型糖尿病管理中的低血糖風險，尤其適用于低血糖高風險患者以及低血糖可能造成嚴重后果的糖尿病患者，如老年人、駕駛員等。

[1] Stratton IM,Adler AI,Neil HA,et al.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):prospective observational study[J].BMJ.2000,321(7258):405-412.

[2] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial[J].Diabetes. 1997,46(2):271-286.

[3] UK Hypoglycaemia Study Group.Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration[J].Diabetologia. 2007,50(6):1140-1147.

[4] Zoungas S,Patel A,Chalmers J,et al.Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death[J].N Engl J Med.2010,363(15):1410-1418.

[5] Barnett AH,Cradock S,Fisher M,et al. Key consideration around the risks and consequences of hypoglycemia in people with type 2 diabetes[J]. Int J Clin Pract. 2010,64(8):1121–1129.

[6] Barendse S,Singh H,Frier BM,et al.The impact of hypoglyce?mia on quality of life and related patient-reported outcomes in type 2 diabetes: a narrative review[J]. Diabet Med.2012,29(3):293–302.

[7] Nicolucci A,Rossi MC.Incretin-based therapies:a new potential treat?ment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes[J].Acta Biomed.2008,79(3):184–191.

[8] Anderson M,Powell J,Campbell KM,et al.Optimal management of type 2 diabetes in patients with increased risk of hypoglycemia[J]. Diabetes Metab Syndr Obes.2014,7:85-94.

[9] Keating GM.Vildagliptin:a review of its use in type 2 diabetes mellitus[J].Drugs.2010,70:2089-2112.

[10] Rosenstock J,Foley JE,Rendell M,et al.Effects of the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin on incretin hormones,islet function,and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance[J]. Diabetes Care. 2008,31:30-35.

[11] Scherbaum WA,Schweizer A,Mari A,et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia[J].Diabetes Obes Metab. 2008,10:675-682.

[12] Scherbaum WA,Schweizer A,Mari A,et al.Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia[J]. Diabetes Obes Metab. 2008,10:1114-1124.

[13] Rosenstock J,Baron MA,Dejager S,et al.Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial[J].Diabetes Care. 2007,30:217-223.

[14] Rosenstock J,Kim SW,Baron MA,et al.Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab.2007,9:175-185.

[15] Pi-Sunyer FX,Schweizer A,Mills D,et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract.2007,76:132-138..

[16] Pan C,Yang W,Barona JP,et al.Comparison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week,doubleblind,randomized trial[J]. Diabet Med. 2008,25:435-441.

[17] Goke B,Hershon K,Kerr D,et al.Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin[J].Horm Metab Res.2008,40:892-895.

[18] Schweizer A,Dejager S,Bosi E.Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes:a 24-week, double-blind,randomized trial[J].Diabetes Obes Metab. 2009,11:804-812.

[19] Pratley RE,Rosenstock J,Pi-Sunyer FX,et al.Management of type 2 diabetes in treatment-naive elderly patients: benefits and risks of vildagliptin monotherapy[J].Diabetes Care.2007,30:3017-3022.

[20] Schweizer A,Dejager S,Foley JE,et al.Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population >/=75 years:a pooled analysis from a database of clinical trials[J]. Diabetes Obes Metab.2011,13:55-64.

[21] Bolli G,Dotta F,Colin L,et al.Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Obes Metab.2009,11:589-595.

[22] Bosi E,Camisasca RP,Collober C,et al.Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J]. Diabetes Care.2007,30:890-895.

[23] Filozof C,Gautier JF.A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone:a 52-week, randomized study[J].Diabet Med.2010,27:318-326.

[24] Goodman M,Thurston H,Penman J.Efficacy and tolerability of vildagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy[J].Horm Metab Res.2009,41:368-373.

[25] Ferrannini E,Fonseca V,Zinman B,et al.Fifty- two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy[J].Diabetes Obes Metab.2009,11:157-166.

[26] Matthews DR,Dejager S,Ahren B,et al.Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain:results from a 2-year study[J]. Diabetes Obes Metab.2010,12:780-789.

[27] Garber AJ,Schweizer A,Baron MA,et al.Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy:a randomized, placebo-controlled study[J].Diabetes Obes Metab.2007,9:166-174.

[28] Garber AJ,Foley JE,Banerji MA,et al.Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea[J].Diabetes Obes Metab.2008,10:1047-1056.

[29] Kikuchi M,Haneda M,Koya D,et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin as an add-on to glimepiride in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract.2010,89:216-223.

[30] Fonseca V,Schweizer A,Albrecht D,et al.Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes[J].Diabetologia.2007,50:1148-1155.

[31] Fonseca V,Baron M,Shao Q,et al.Sustained efficacy and reduced hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Horm Metab Res. 2008,40:427-430.

[32] Snyder RW,Berns JS.Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease[J].Semin Dial.2004,17:365-370.

[33] Lukashevich V,Schweizer A,Foley JE,et al.Efficacy of vildagliptin in combination with insulin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment[J].Vasc Health Risk Manag.2013,9:21-28.

[34] Devendra D,Gohel B,Bravis V,et al.Vildagliptin therapy and hypoglycaemia in Muslim type 2 diabetes patients during Ramadan[J].J Clin Pract.2009,63(10):1446-1450.

[35] Hanif W,Malik W,Hassanein M,et al.Treatment adherence with vildagliptin compared to sulphonylurea as add-on to metformin in Muslim patients with type 2 diabetes mellitus fasting during Ramadan[J].Curr Med Res Opin.2013,29(7):807-811.

[36] Mathieu C,Barnett AH,Brath H,et al.Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs.other oral agents in type 2 diabetes:a real-life worldwide observational study (EDGE) [J]. Int J Clin Pract.2013,67(10):947-956.

[37] Ahrén B,Schweize A,Dejaqer S,et al.Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans[J].Diabetes Obes Metab.2011,13(9):775-783.

[38] Holst JJ,Gromada J.Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.2004,287(2):E199-206.

[39] Ahrén B. GLP-1 for type 2 diabetes[J]. Exp Cell Res.2011,317(9): 1239–1245.

[40] Ahrén B,Schweizer A,Dejager S,et al.Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab.2009,94(4):1236-1243.