肝衰竭分期對HBV感染慢加急性肝衰竭預后判斷的意義

劉曉燕，辛紹杰，陳 婧，肖 瓏，楊昊臻，童晶晶，胡瑾華

解放軍第302醫院 肝衰竭診療與研究中心，北京 100039

臨床研究

肝衰竭分期對HBV感染慢加急性肝衰竭預后判斷的意義

劉曉燕，辛紹杰，陳 婧，肖 瓏，楊昊臻，童晶晶，胡瑾華

解放軍第302醫院 肝衰竭診療與研究中心，北京 100039

目的探討肝衰竭分期對乙型慢加急性肝衰竭(HBV-acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)預后判斷的臨床意義。方法將我院2009年6月- 2011年4月收治的422例HBV-ACLF患者作為研究對象，根據入組時病情及住院期間最差狀態將患者分為早、中、晚期，分析其24周生存狀況。結果按入組時凝血酶原活動度(prothrombin activity，PA)、并發癥情況判斷的早、中、晚期患者分別有183例、133例、106例，4周時死亡率分別為18.58%、24.81%、79.25%，24周時死亡率分別為33.33%、45.11%、84.91%。按患者住院期間最差狀態分期，199例患者屬于晚期，24周死亡率為88.44%。根據入組后1個月內最高晚期肝病模型(model for end-stage liver disease，Meld)分值將422例患者分為5組，組間24周死亡率差異有統計學意義，但死亡率并未與Meld評分完全呈正比。結論肝衰竭分期可更好地預測HBV-ACLF患者的24周死亡風險。

乙肝病毒；慢加急性肝衰竭；分期；預后

我國乙型肝炎發病率高，慢性乙型肝病患者人數眾多，在此基礎上出現的慢加急性肝衰竭(HBV-acute-on chronic liver failure，HBV-ALCF)病情來勢兇猛，且整體預后較差。目前作為肝衰竭有效治療方法的肝移植術因為肝源有限、費用較高也受到了限制。醫療資源的合理配置尤為重要。因此，動態、及時地判斷HBV-ALCF患者預后有著重要的意義。目前，晚期肝病模型(model for end-stage liver disease，Meld)評分是公認的能預測大部分肝病患者短期死亡風險的方法。它是一個從6(輕微疾病)到40(嚴重疾病)變化的數字范圍，用于年齡≥12歲的等待肝移植的患者。Meld評分的3要素包括：膽紅素、國際標準化比率(international normalized ratio，INR)、肌酐，每個因素對Meld分值有著重要的意義。但Meld評分亦有不足之處，如對于有嚴重并發癥但未出現肌酐升高的HBV-ACLF患者死亡風險的預測準確率不足。本文重點研究了HBVACLF患者病情分期與預后的關系，旨在尋找一個既簡單、方便又符合臨床實際情況的方法來預測HBV-ACLF患者的預后及短期死亡風險。

資料和方法

1 研究對象 2009年6月- 2011年4月入我院時或入院后發展至ACLF的HBV感染患者，符合2012年中華醫學會感染病學分會《肝衰竭診療指南》ACLF診斷標準：在慢性肝病基礎上出現急性(通常在4周內)肝功能失代償的臨床表現，具體指標包括：HBV感染病史＞6個月；總膽紅素(total bilirubin，TBIL)≥171 μmol/L；凝血酶原活動度(prothrombin activity，PA)≤40%[1]。排除標準：伴有惡性腫瘤等導致非肝衰竭死亡者。

2 觀察起點 入院診斷HBV-ACLF者，入院時間為起始點；入院后發展為HBV-ACLF者，診斷時間為起始點，觀察期為6個月。死亡患者包括院內死亡及電話隨訪獲得信息者。

3 肝衰竭分期指標 收集患者入組后至出院或死亡的實驗數據，包括TBIL、PA、INR、血肌酐、電解質(血鈉、血鉀)、并發癥，以及其他嚴重基礎疾病。以2012年中華醫學會感染病學分會《肝衰竭診療指南》中ACLF分期標準為基礎，根據多年臨床經驗進一步加以改進，應用PA及嚴重并發癥為分期指標[1]。具體標準如下：1)早期：30%＜PA≤40%，無頑固性腹水、肝性腦病、消化道出血、原發性腹膜炎、敗血癥、真菌性肺炎，肌酐在正常范圍內。2)中期：20%＜PA≤30%，符合ACLF診斷，介于早期和晚期之間的患者。3)晚期：PA≤20%或PA≤40%并具備下列1項者即可診斷晚期：Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病，消化道出血，嚴重原發性腹膜炎(WBC＞2 000×106/L或N＞0.8)，嚴重敗血癥(WBC較基礎值上升5倍以上或N＞0.85)，真菌性肺炎，血肌酐＞1.5 mg/dl。

4 生存分析 根據入組后1個月內最高Meld分值分為5組，行組間24周死亡率比較，分析Meld分值與生存時間及死亡率是否相關。Meld分值=3.8×ln[總膽紅素(mg/dl)] + 11.2×ln(INR) + 9.6×ln[肌酐(mg/dl)] + 6.4×(病因學：膽汁淤積或酒精為0；其他為1)。其中肌酐：1 mg/dl=88.4 μmol/L。

5 統計學處理 應用SPSS13.5軟件，不同Meld評分組間死亡率比較采用χ2檢驗。

結 果

1 納入病例情況 收集648例HBV-ACLF患者，排除226例，共有422例入組。其中男性351例，女性71例。所有患者均合并腹水及電解質紊亂情況：378例合并低鈉，156例合并低鉀，70例合并胸腔積液，191例合并肝性腦病，38例合并敗血癥；22例合并早期肝癌，4例合并真菌性肺炎，16例合并不明原因肺炎，23例合并口腔真菌感染；96例合并貧血。因合并其他可致死疾病，226例HBV-ACLF患者被排除，原因如下：1)合并晚期肝癌；2)合并其他病毒感染；3)存在其他系統惡性腫瘤；4)不能排除藥物性或酒精性損傷；5)應用維生素K13 d內PA上升至40%以上；6)入院后當天死亡、無法判定急慢性質。

2 各期HBV-ACLF患者24周生存狀況分析 早、中、晚期HBV-ACLF患者分別有183例、133例、106例，各期實驗室檢查指標詳見表1。各期患者在4周及24周時的病情轉歸見表2。4周時各期死亡率分別為18.58%、24.81%、79.25%；早期患者在觀察4周時如未進展至中期或晚期，24周時的生存率為100%；中期患者在4周時未進展至晚期，24周時的生存率為95.89%；晚期4周及24周時死亡率分別為79.2%、84.91%。各期患者24周時累計死亡率詳見圖1。

3 按HBV-ACLF患者住院期間最差狀態分期 根據住院期間患者最差狀態進行分期，早、中、晚期HBV-ACLF患者各有119例、104例、199例。早期患者24周內進展為晚期最終死亡18例，死亡率為15.13%；中期患者24周內死亡19例，死亡率為18.27%；最終進展為晚期的199例患者死亡176例，死亡率為88.44%。在院期間最終判定為早期、24周內死亡的HBV-ACLF患者分析：18例患者均非住院期間死亡，住院時間均不足4周，其中13例放棄出院(未能在早期積極治療)，其他5名患者出院記錄為回當地醫院繼續治療；住院期間診斷顯示：18例患者均合并腹水、電解質紊亂，2例合并小肝癌；2例既往曾出現過Ⅱ期肝性腦病，2例有肺炎，3例有原發性腹膜炎。電話隨訪詢問患者死亡前表現或死亡原因，情況如下：6例在死亡前以昏迷為主要表現，2例有消化道出血，2例表現為無尿，其余8例患者不詳。在院判定中期、24周內死亡的19例患者分析：19例患者均非住院期間死亡，其中9例為放棄治療；住院期間有12例患者出現過Ⅰ期或Ⅱ期肝性腦病，2例有肺炎，6例有原發性腹膜炎。電話隨訪詢問患者死亡前表現或死亡原因，情況如下：6例在死亡前以昏迷為主要表現，1例有消化道出血，1例為腎衰竭，1例為心功能衰竭，其余10例患者不詳。

表1 入組HBV-ACLF患者不同分期指標Tab. 1 Different stages of enrolled HBV-ACLF patients (±s)

表1 入組HBV-ACLF患者不同分期指標Tab. 1 Different stages of enrolled HBV-ACLF patients (±s)

StageTBIL(μmol/L)PA(%)Cr(μmol/L)Meld Early stage (n=183)235±10334.8±4.967.33±14.3123.69±7.33 Middle stage (n=133)238±12426.85±5.169.23±11.5625.74±3.88 End stage (n=106)460±19811.28±3.5189.13±89.5626.93±5.61

表2 不同分期HBV-ACLF患者4周、24周病情轉歸Tab. 2 Outcomes in HBV-ACLF patients at different stages at 24th weeks and 24th week (n, %)

4 晚期HBV-ACLF患者的生存時間分析 按周為時間段單位，統計晚期HBV-ACLF患者生存時間分布；69.85%的人于3周內死亡，76.38%的人于4周內死亡。見圖2、圖3。

圖 1 不同分期 HBV-ACLF患者24周生存情況Fig. 1 Survival rate of HBV-ACLF 24 patients at different stages at week 24

圖 2 199例晚期患者24周內累計死亡率Fig. 2 Accumulative mortality of 199 end stage HBV-ACLF patients at week 24

圖 3 199例晚期HBV-ACLF患者死亡時間分布圖Fig. 3 Distribution of death time in 199 end stage HBV-ACLF patients

5 HBV-ACLF晚期不同判定標準患者死亡率比較199例晚期患者中，PA＞20%、因嚴重并發癥歸于晚期的患者共67例(表3)，其中58例死亡，死亡率為86.57%；其余132例晚期患者PA≤20%，116例死亡，死亡率為87.88%，兩種晚期判定標準間患者死亡率差異無統計學意義(P＞0.05)。

6 不同Meld分值組間HBV-ACLF患者24周死亡率比較 根據入組后1個月內最高Meld分值將422例HBV-ACLF患者分為5組，應用χ2檢驗分析顯示組間死亡率差異有統計學意義，但死亡率并未與Meld評分完全呈正比，＜20分患者死亡率甚至高于20 ～ 25分患者，且422例中316例為20 ～ 30分，占總患者的74.88%。不同Meld分值組HBV-ACLF患者24周生存情況見表4。

表3 67例PA＞20% HBV-ACLF患者判定為晚期原因Tab. 3 Causes of end-stage in 67 HBV-ACLF patients with their PA＞20% (n)

表4 Meld評分與HBV-ACLF患者24周死亡率關系Tab. 4 Correlation between end-stage liver disease model score and mortality in HBV-ACLF patients at week 24

討 論

目前被公認的應用于判斷肝病嚴重程度及預后的公式主要有Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級和Meld評分[2]。CTP分級被廣泛應用于肝硬化患者的描述性研究或臨床治療中，但具有一定的主觀性和隨意性；Meld評分較CTP評分指標更為客觀、易獲取，且分值范圍寬、易操作，并結合了腎功能，與慢重肝的臨床分期有很好的相關性[3]。Meld評分創始于2002年，最初用于對TIPs術后患者的短期預后評估[4]。2006年被應用于肝移植前晚期肝病患者短期生存時間的評估，可精確預測大部分晚期肝病患者不行肝移植情況下的短期死亡風險。有學者認為與CTP相比，Meld評分也可較好地預測HBVACLF的預后[5-6]。有學者認為血鈉水平與預后及生存時間密切相關，建議應用Meld-Na評分來對預后進行評估[7]。也有學者認為：肝腎綜合征、肝硬化、低蛋白血癥、延長的PT等因素判斷3個月生存率優于Meld評分；也有人認為消化道出血、肝腎綜合征、電解質紊亂、肝性腦病、凝血酶原活動度及抗病毒治療時機是影響患者生存時間的獨立危險因素，將Meld評分與多因素分析相結合是判斷慢加急性肝衰竭預后較為科學的方法[8-9]。此外還有其他一些觀點，但沒有一個較為統一、公認、簡捷的方法，且各自都有不足[10-14]。如HBV-ACLF合并肝癌的患者，即使Meld評分較低，但預后不佳；慢性基礎肝病疾病的患者因營養不良或利尿劑的使用等因素，存在腎前性肌酐升高，經過短期擴容后肌酐可迅速下降，在PA無明顯變化、肝衰竭整體無有效控制的情況下，Meld值出現了較大差異，對病情評估不準；血清肌酐是內生血肌酐，是人體肌肉代謝的產物，血肌酐的生成與體內肌肉總量關系密切，在慢性重癥肝病時血肌酐生成減少，不能完全反映疾病狀態；相同Meld分值但并發癥嚴重程度不同的患者最終預后必然不同。此外，因為鈉離子容易受到補鹽、利尿劑等影響，變化較大，因此Meld-Na值波動大，不能真實準確反映病情預后。且Meld-Na預測能力隨著Meld值升高而下降。

基于以上原因，我們根據長期的臨床工作經驗及對既往病例的分析研究，以中華醫學會《肝衰竭指南》(2012版)中的病情分期為基礎，加以改進，將PA、血清肌酐與ACLF嚴重并發癥結合，將患者分為早、中、晚3期，作為對HBV-ACLF短期生存率及生存時間的評估標準[1]。

PA是判斷肝細胞壞死程度及預后的敏感指標，因此被應用為判斷肝衰竭的重要指標之一[15]。考慮單純應用PA分期可能具有一定缺陷，因此我們在分期中引入了嚴重并發癥或惡性腫瘤等指標。本研究數據表明，判斷為早期和中期且在24周內死亡的患者具有某些共性，即：均為住院期間具有并發癥，但因個人原因出院而未能及時、積極處理或住院治療效果不理想。提示只要存在并發癥的患者就應該積極醫治，如放棄治療短期死亡風險明顯增加。21例死亡的中期患者中至少有12例有Ⅱ期以下肝性腦病。因此建議將出現Ⅱ期肝性腦病的患者納入晚期。肝腎綜合征早已作為重癥肝病患者不良預后的指標之一，但其判定具有一定的復雜性。在臨床工作中為了簡便、易行且及時判定病情嚴重程度，我們采取了單獨應用血肌酐分析方法，將血肌酐＞133 μmol/L的患者歸為晚期。此外，消化道出血、嚴重感染等公認的、可嚴重影響預后的并發癥一并歸為晚期診斷標準。綜合以上，我們在分期時引入了上述因素，如：嚴重的感染(如敗血癥、真菌感染、嚴重腹膜炎等)、肝性腦病、消化道出血及血肌酐等。本組數據顯示，PA＞20%、因并發癥歸于晚期的66例死亡率高達88.55%，與PA≤20%的晚期組死亡率差異無統計學意義。因此，將有上述嚴重并發癥的患者納入晚期具有合理性。

本研究表明，根據Meld評分方法，＜20分的患者死亡率高達45%；按5分間隔分期，雖然組間死亡率差異有統計學意義，但死亡率并未與分值呈正比，且大部分人集中于20 ～ 30分。而按照本研究所應用早、中、晚期分期方法，各組間有較大的差異。早、中期患者住院期間無死亡病例，多數有未積極治療導致病情加重的特點。晚期患者死亡率為88.44%，且晚期患者中69.85%的人在3周內死亡，4周死亡率高達76.38%，體現了晚期HBV-ACLF患者死亡率高及生存時間短的特點。說明早、中、晚分期法可更好地動態預測生存時間及存活概率。

綜上所述，早、中、晚期分期方法在判斷HBVACLF預后及短期生存時間方面較Meld評分有更大的優勢，敏感度更高，在臨床工作中有著很重要的指導意義。但因疾病本身的復雜性，且凝血酶原時間等因各個國家和地區甚至在同一地區的不同實驗室而差別很大，容易造成分級不統一的情況，我們仍需不斷努力，在此基礎上繼續尋求更加精確、完美的方法來對HBV-ACLF預后進行準確的判斷。

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Significance of liver failure staging in predicting the prognosis of HBV-acute-on-chronic liver failure

LIU Xiao-yan, XIN Shao-jie, CHEN Jing, XIAO Long, YANG Hao-zhen, TONG Jing-jing, HU Jin-hua
Liver Failure Treatment and Research Center, Chinese PLA 302 Hospital, Beijing 100039, China
Corresponding author: HU Jin-hua. Email: hjh@medmail.com.cn

ObjectiveTo study the clinical significance of liver failure staging in predicting the prognosis of HBV-acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF).MethodsFour hundred and twenty-two HBV-ACLF patients admitted to our hospital from June 2009 to April 2011 were divided into early stage group (n=183), middle stage group (n=133) and end stage group (n=106). Their survival rates were analyzed.ResultsThe mortality of the 3 groups at 4th week and 24th week was 18.58%, 24.81%, 79.25% and 33.33%, 45.11%, 84.91%, respectively, according to their prothrombin activity (PA) and complications at admission. The mortality of 199 end stage patients at 24th week was 88.44% according to the severity of HBV-ACLF in hospital stay time. The mortality at week 24 was significantly different in 5 groups divided according to the end-stage liver disease model. However, the mortality was not proportional to the end-stage liver disease model.ConclusionLiver failure staging can accurately predict the mortality in HBV-ACLF patients.

hepatitis B virus; acute-on-chronic liver failure; stage; prognosis

R 512.62

A

2095-5227(2014)06-0521-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.001

2014-03-25 09:42

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140325.0942.002.html

2013-12-23

國家自然科學基金面上項目(81171641)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81171641)

劉曉燕，女，博士。研究方向：肝衰竭的基礎與臨床研究。Email: fmlxy@sina.com

胡瑾華，女，博士，教授。Email: hjh@medmail.com.cn