抗體偶聯藥物新星kadcyla

宋　玉，陳春玲

（合肥學院生物與環境工程系，合肥　230022）

抗體偶聯藥物新星kadcyla

宋玉，陳春玲

（合肥學院生物與環境工程系，合肥230022）

摘要：羅氏公司的最新抗癌藥物Trastuzumab-DM1（T-DM1）已經在2013年上半年被美國FDA批準上市，商標名為Kadcyla，主要用于治療HER2受體陽性的乳腺癌轉移和晚期病人，該藥物已經進行了多起I期和II期和III期臨床試驗，憑借著良好的實驗數據，最終獲得了FDA的上市批準。本文對T-DM（商品名Kadcyla）的開發過程，結構特性，以及已有報道的臨床前及臨床研究的數據做一綜述。

關鍵詞：t-dm；乳腺癌；抗癌藥物

T-dm1最初是由ImmunoGen.Inc公司（ImmunoGen后被羅氏收購）開發的由治療型單抗曲拓珠（Trastuzumab）與細胞毒性藥物美登素（Mantansine）偶聯而成[1]。Trastuzumab又名Herceptin，是目前針對HER2表達陽性的乳腺癌使用的一線單抗藥物，研究表明其可以直接或間接地抑制腫瘤的生長，其中間接機制包括抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC），直接機制是通過與ErbB2受體結合改變了受體在細胞中的表達和受體二聚化形式，進而改變ErbB家族受體的活化和信號轉導，最終改變相關基因表達，抑制腫瘤細胞生長，而美登素（Mantansine）是一種存在于衛矛科美登木屬及其親緣植物中的生物堿，其最早在1972年由S.M庫普錢[2]發現。美登素的細胞毒性作用機理類似于長春堿類化合物，主要通過與微管蛋白相互作用，從而抑制微管蛋白裝配成微管，阻斷細胞的有絲分裂而產生作用。在最初被發現后，也就是上世紀70年代末期，針對其特殊的作用機理，在美國進行了多次的其作為抗癌藥物的臨床試驗，但試驗結果表明患者并沒有獲得預期的療效，并且參加試驗的藥物對患者產生了骨髓毒性，考慮到這些因素，關于美登素臨床使用的試驗都中止了，直到大概20年后，ImmunoGen才提出了了人工合成的源于美登素類的藥物與靶向抗體結合后能夠產生強于現有抗體藥物療效的報道[3]。從此這種以腫瘤特殊受體為靶點的“生物導彈”型的抗癌藥物成為研究的熱點。

1　T-dm1分子的結構及相關特性

T-dm1分子是ImmunoGen公司將Trastuzumab和DM通過不同方式連接一起而合成的新的抗體偶聯藥物的抗腫瘤藥物。Lewis Phillips，Guangmin Li等針對不同連接形式的T-DM1設計了相關的試驗，進行了體外和體內的活性，以及藥物代謝動力學和毒理學方面的研究，結果體外實驗表明T-mcc-dm1能夠明顯的抑制體外培養的正常細胞及腫瘤細胞的增殖，體內實驗T-mcc-dm1能夠明顯減小裸鼠乳腺癌腫瘤模型中腫瘤的尺寸，血液學研究顯示血液中殘留的T-mcc-dm1產生的毒性與DM1分子和其他連接方式的T-DM1相比可忽略不計，對于體外培養腫瘤細胞體外實驗的研究還表明T-mccdm1對于Trastuzumab耐受的細胞系有明顯的抑制作用，最終得出結論T-mcc-dm1是最佳選擇。Howard a.Burris，Jay Tibbitts等人還提到T-mcc-dm1是通過兩步反應合成，首先T的Lysine殘基和一種特殊的雙功能化合物N-succinimidyl 4-（N-maleimidomethyl）cyclohexane-1-carboxylate（SMCC）連接成T-mcc，然后與DM1連接合成T-mcc-dm1。T-mcc-dm1保留了T相應的抗腫瘤效應，當T-mcc-dm1被腫瘤細胞內吞后，即可釋放出DM1從而摧毀腫瘤細胞。

2　T-dm1臨床前及臨床研究情況

2.1臨床前研究

T.Junttila等人在2008年和2010年分別撰文，在2008年的文章中驗證了T-dm1與HER2的特異結合能力相仿（KD（t）/KD（tdm1），0.14nmol/0.17nmol），ADCC方面與T相比為48％/57％，同時T-dm1沒有影響T在抑制HER2脫落和下調AKT信號通路活性的效果，此外T-dm1能夠對T和lapatinib非敏感性的腫瘤抑制模型產生效應，特別是與docetaxel聯合使用能增強對T非敏感性腫瘤抑制模型的抑制作用，而后在2010文章中有認為T-dm1保留了T的所有抗腫瘤機理的同時還試驗分析T-dm1在對于lapatinib產生耐受的細胞系和移植腫瘤模型上的活性。K.parsons，C.Fields等報道了用T-dm1聯合gemcitabine或docetaxel在對平行的體外腫瘤細胞增殖和移植腫瘤模型的抑制作用，結果顯示T-dm1與docetaxel聯合使用有加成的效果，而與gemcitabine聯合使用則產生了拮抗的效應。

Tab1　T-dm1與T在體外培養的細胞中的殺傷作用比較

T=trastuzumab，T-dm1=trastuzumab-mcc-dm1，結果顯示T-dm1對于her2+的腫瘤細胞殺傷效果均強于T，提示T-dm1是具有進行臨床試驗的潛力。

2.2臨床研究情況

截止目前與T-dm1相關的臨床試驗如下表

Tab2　T-dm1相關的臨床試驗

T-DM1，trastuzumab-emtansine.

所有的信息包括 NCT號 均從 www.clinicaltrials.gov獲得 截止2014.10。

目前各期臨床試驗的研究結果仍在不斷推出，H.Burris III，S.Vukelja等分析TDM4374g期臨床試驗數據結論為T-dm1作為單一藥物的最大耐受劑量（3.6mg/kg q3w）可被經過其他方法治療的HER2+轉移乳腺癌病人所耐受，且多次給藥后體內不會大量蓄積。S.Hurvitz，Ldirx等人根據TDM4450g期臨床實驗數據分析結果為與用H+T療法治療的轉移性乳腺癌的療效相比，用T-dm1治療能顯著提高病人的無進展生存期。Jacob Mathew 和 Edith A Perez等 對 TDM3569g，TDM4258g，TDM4374g，TDM4450g，TDM4373g期臨床試驗數據分析結果顯示T-dm1對HER2+頑固性的乳腺癌具有顯著地療效，大部分病人可以耐受試驗中的劑量（3.6mg/kg）劑量盡管存在血小板減少和轉氨酶升高等不良反應（他們的劑量可通過密切觀察來進行調整）。Sandhya Girish和Manish Gupta等根據TDM3569g，TDM4258g，TMD4374g和TDM4688g期臨床實驗數據進行藥物代謝動力學相關分析認為T-dm1（3.6mg/kg）的藥物代謝動力學參數并未受前期接受其他治療病人體內殘留的T或血液循環中脫落的HER2膜外結構的影響；一些不良反應（同Jacob Mathew 和 Edith A Perez[4]）與病人對于T-dm1的吸收及其療效并無顯著相關；另外還發現有不到5％的受試者產生了抗藥物的抗體反應。S.Verma，D.Miles[4]在另一項多中心隨機開放標簽臨床試驗中，991名患者被分成兩組，一組接受T-DM治療，另一組聯合拉帕替尼和卡培他濱治療，結果顯示T-DM組的中位無進展生存期為9.6個月，中位總生存期為30.9個月，而拉帕替尼和卡培他濱治療組的中位無進展生存期為6.4個月，中位總生存期為25.1個月。上述的良好的臨床結果預示了T-dm將會得到FDA批準。

最終T-dm成為了FDA批準的第三個這基于所謂的ADC技術（Antibody-Drug conjugates，抗體偶聯藥物）的藥物，當前正處于此類藥物大批上市的前期，目前至少有30種ADC類的候選新藥處于臨床實驗階段，其適應癥全部為不同類型的癌癥（其中包括乳腺癌和前列腺癌等實體瘤），T-DM的成功上市給相關的癌癥病人帶來了福音，并有望成為羅氏旗下又一全球銷售額數十億美元的抗癌藥物，而全球醫藥市場有望迎來ADC類藥物上市的爆發期。

參考文獻：

[1]Howard A，Burris III，et al.Trastuzumab Emtansine（TDM1）：A Novel Agent for Targeting HER2_ Breast Cancer[J].Clinical Breast Cancer，2011，11（5）：275-82.

[2]Manu Lopus，et al.Antibody-DM1conjugates as cancer therapeutics[J].Cancer Letters 2011，307：113-118.

[3]S.Verma，D.Miles，et al，Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]，NEJM，2012，367：1783-1791.