PCV2病的免疫學

1 PCV2感染的免疫抑制特性

耐人尋味的是，雖然PCV2是病毒界中一個最小的病毒，其基因大小只有約皰疹病毒的1 %，但它已經成功地侵入豬群并穩定定植下來。雖然如此，斷奶仔豬實驗性地感染大多并不會導致疾病或發生持續感染，與此相關的一個事實是，在該領域報道的99 %的PWMS病例已被發現與協同感染，如與豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）、豬肺炎支原體、細菌性敗血癥和肺炎、流感和細小病毒。一個可能的解釋是，這可能是PCV2感染的動物因產生免疫抑制的結果，對繼發性感染的易感性增加，這一假說得到了來自不同學科的研究結果所支持（表1）。特別重要的是，PWMS患病豬的致病性研究表明，此類病豬的初級和次級淋巴組織總會出現嚴重的損傷。帶有淋巴結構崩潰、淋巴細胞耗竭和巨噬細胞浸潤的這些病變的特性將一定會導致嚴重的免疫應答抑制。

基于這些信息，研究人員研究了病毒與免疫系統之間如何交互作用。雖然PCV2很可能主要在上皮細胞和內皮細胞中復制，但它也可以感染免疫系統的細胞，包括巨噬細胞（MΦ）、樹突狀細胞（Dendritic Cell，DC）和活化的淋巴細胞。當PCV2病毒在MΦ和DC中出現低效率的復制時，PCV2能持續存在，并調節這些細胞的功能，從而在免疫系統的生理活動中發揮重要的影響作用。DC和MΦ探測到入侵的病原體，會介導先天性免疫反應，通過細胞因子、吞噬作用和活性氧和氮的釋放，抑制病原體的復制。作為一種“專業”的抗原呈遞細胞，DC不僅會引發獲得性免疫應答反應，而且還會控制、并通過產生刺激性或抑制性細胞因子來控制并調節T細胞的活性。MΦ在吞噬作用解除、炎癥反應和控制組織的平衡上發揮著更為重要的作用。

要了解PCV2如何調節免疫系統，最重要的是要指出，所有的免疫應答反應均以平衡免疫刺激和免疫抑制的觸發的方式受到嚴密的監控。對于后者，免疫學家使用術語免疫調節來表示，并且越發明確的是，這對避免發生免疫介導的損害非常重要，如嚴重的不受控制的炎癥反應、過敏或自身免疫性疾病。

圖1 說明了在病毒感染和PCV2干擾期間這種免疫調節過程通常如何進行工作的。先天性免疫應答反應的第一階段（第一階段）受到感染后通過包括MΦ和DC細胞在內的先天性免疫系統細胞上的病原體識別受體對病毒結構的識別直接激發。這些細胞會產生抗病毒因子，如干擾素/β（IFN-α/β）、促炎細胞因子，如白介素（IL-1β、IL-6、IL-12），腫瘤壞死因子α（TNFα）以及趨化因子，以吸引更多的白細胞到達該感染部位。第一階段不僅對限制早期的病原體復制極為重要，而且還會向免疫系統提供需要觸發適應性反應的重要“危險信號。如果不加控制，這種炎癥反應可以轉化為“細胞因子風暴（cytokine storm）”，進而可能會導致組織廣泛性損傷，甚至是致命的。因此，免疫系統會在第二階段啟動抗炎通道。包括T細胞和B細胞反應在內的獲得性免疫反應僅能在先天性免疫反應的數天后檢測到，這是第三階段非常罕見的抗原特異性淋巴細胞進行長時間克隆擴增的結果。病原體消滅或受到控制后，獲得性免疫應答在第四階段逐漸進入穩定狀態。這由病原體特異性淋巴細胞的凋亡及免疫系統調節細胞的激發引發。

最新的研究表明，PCV2會干擾免疫應答反應的所有四個階段，因為??它在活化階段發揮著抑制作用，在先天性和獲得性免疫應答反應的平穩階段發揮著的增進作用。

2 PCV2免疫應答反應的妥協機制

上文提出的概念是基于利用PCV2對細胞因子反應調控進行的體外和離體研究結果（圖2）。需要注意的是，此反應具有細胞種類的特異性，同時也是對感染過程中免疫應答的特定階段所特有的。此外，它還受與其他病原體協同感染的嚴重影響。

如上文所述，PCV2能夠感染MΦ和DC，并在這些細胞內定植。基于這些細胞對淋巴組織的遷移功能（migratory Function），有人提出這種感染或許可表示PCV2對其偏愛位點的一種“特洛伊木馬”。

PCV2可以抑制天然干擾素生成細胞（NIPC，也稱為漿細胞DC）產生TNFα、IL-6、IL-12和INFα/β的能力。后者特別重要，因為NIPC是IFNα/β最重要的生產者，而IFNα/β在控制病毒感染中起著突出的作用。除了其直接的抗病毒作用外，IFNα/β與其它細胞因子一起還具有對通過DC成熟的誘導和促進細胞毒性 T細胞（CTL）應答和B細胞分化對獲得性免疫應答的誘導產生強烈作用。還沒有收到此類成熟信號的DC，不足以刺激效應和記憶性T細胞的反應，甚至可引發抗原的耐受性。

雖然，PCV2能夠抑制NIPC的功能，但據報道在體內和體外感染MΦ后，可以誘導促炎性細胞因子（TNFα、IL-1β）和趨化因子（IL-8和MΦ趨化蛋白1）的刺激。這些細胞因子可能會引發炎癥反應，并破壞PWM患病豬的淋巴組織。此外，長期用此類細胞因子刺激免疫系統，還能夠產生免疫復合物介導性疾病，如PDNS。

與這些炎癥反應明顯相反的是PWM患病豬白細胞的IL-10分泌。此細胞因子具有抗炎和耐受性的效果，因此具有雙重作用。一方面它可以限制炎癥反應，另一方面它可以抑制抗病毒的T細胞反應。

3 保護性免疫應答

盡管PCV2感染后會發生以上所介紹的免疫調節活動，但實驗性感染PCV2的斷奶仔豬發病率極低，并且似乎受到了機體免疫系統的控制。此外，可以成功應用預防PCVD的免疫接種計劃。這些保護性免疫應答的性質還不清楚，不過多項研究對中和抗體的重要性進行了簡要闡明，顯示保護和抗體水平之間的相關性。然而，在感染或接種疫苗后，中和抗體在21 d前并不出現，且還不清楚這種相對緩慢的響應是否由PCV2的免疫抑制特性或較弱的免疫原性病毒中和表位引起的。有趣的是，由感染誘導產生的PCV2病毒特異性T細胞應答反應，也遵循這種緩慢的動力學，且普遍很弱。它們在保護上的作用尚不清楚。

4 總結

對PCVD進行的一項跨學科研究有力地表明，PCV2可介導免疫抑制。然而，該病毒對免疫功能會產生多種作用，作用范圍從觸發到抑制免疫應答反應。雖然這是令人費解的，但就基于調控系統內高特異性細胞類型相互作用的免疫系統功能而論，這并不奇怪。此外，免疫系統的一個最重要的特點是它的“雙刃劍”特性，這需要嚴密地調節好刺激和調控元件之間的平衡。我們現在的理解是，PCV2通過偷偷侵入此系統以逃避免疫應答反應已經使自己得到進化。單獨的PCV2感染似乎是無害的，但它的免疫調節活性，連同協同合感染和其他飼養因素的影響，會造就PCVD的破壞性影響。

原題名：The immunology of PCV2 diseases（英文）

原作者：Artur Summerfield獸醫學博士（瑞士Mittelh?usern病毒學和免疫預防學研究所）