頭孢替唑鈉的合成工藝研究

【摘 要】頭孢替唑鈉，為半合成的頭孢菌素衍生物，適應癥為呼吸系統感染、泌尿系統感染、敗血癥、腹膜炎。本實驗對頭孢替唑鈉的合成工藝進行研究。

【關鍵詞】頭孢替唑鈉；合成；工藝

頭孢替唑鈉，為半合成的頭孢菌素衍生物，適應癥為呼吸系統感染、泌尿系統感染、敗血癥、腹膜炎。頭孢替唑鈉作用機理是通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌活性，對需氧革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌）和需氧革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、變形桿菌）等均有較好的抑制作用[1-4]。本實驗對頭孢替唑鈉的合成工藝進行研究。

1.實驗儀器與試劑

DL-820E超聲波清洗機（上海高創化學科技有限公司）； DZF-2實驗室真空干燥箱（武漢常儀實業有限公司）；FA114電子分析天平（成都市科恒達儀器設備有限責任公司）；Y10MS300加熱磁力攪拌器（北京中儀友信科技有限公司）；PHB恒溫水浴箱（天津因賽科技發展有限公司）；LC-600高效液相色譜儀（南京科捷分析儀器有限公司）；XYJ-H帕恩特實驗室中央超純水系統（北京湘順源科技有限公司）；CO-1000型色譜柱溫箱（武漢恒信世紀科技有限公司）。四氫呋喃（上海信合化工有限公司）、乙腈（上海譜振生物科技有限公司）、枸櫞酸（深圳市華昌化工有限公司）、石油醚（深圳市華昌化工有限公司）、三乙胺（上海信合化工有限公司）、氯仿（寧波市樂嘉化工有限公司）、鹽酸（深圳市華昌化工有限公司）、石油醚（深圳市華昌化工有限公司）、碳酸氫鈉（上海信合化工有限公司）、鹽酸（常州市弘裕化工有限公司）、甲醇（上海譜振生物科技有限公司）、冰乙酸（上海躍勝貿易有限公司）、磷酸（湖北巨勝科技有限公司）。

2.合成路線

文獻報道的方法是以1H-四氮唑乙酸為起始原料，先制得酰氯，7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-頭孢烯-2-羧酸由5-巰基-1，3，4-噻二唑與7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）反應制得重要中間體7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-頭孢烯-2-羧酸，再與1H-四氮唑-1-乙酰氯反應制得頭孢替唑[5-6]。酰氯法會對環境造成污染、成本較高、收率較低。文獻報道，四氮唑乙酸、N，N’-二環己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸在二甲亞砜中進行反應，然后將反應中間體同噻二唑硫醇反應制得頭孢替唑，頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫攪拌溶解，加入活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22μm微孔濾膜過濾，攪拌下向濾液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液降溫至0℃，然后保持攪拌速度攪拌析晶3小時，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，減壓干燥4小時[7-8]。該路線簡單，但收率較低。將Boc 基保護的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-戊烯酸（1）溶于有機溶劑中，加入甲基磺酰氯進行反應得?；a物10，加入主環化合物3-羥甲基-7-氨基頭孢菌烷酸（7-HACA），10和7-HACA 發生酰胺化反應，再加入氯磺酰異氰酸酯（CSI）對3-位羥甲基的羥基進行氨甲?；磻肂oc基保護的頭孢卡品游離酸，最后加入二異丙胺成鹽得產品[9-10]。此方法同樣存在收率低、成本高等缺點。本實驗參照文獻β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸的合成研究和頭孢替唑鈉的合成工藝研究，以乙酸為溶劑、甲磺酸為催化劑，中間體3與2-巰基-1，3，4-噻二唑反應，再與碳酸氫鈉反應制得目標化合物頭孢替唑鈉[11-12]。

3.實驗

3.1 1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯的合成

在二百五十毫升圓底燒瓶加入一百五十毫升四氫呋喃再加入十三克四氮唑乙酸、十二克2-巰基-1，3，4-噻二唑，慢慢加入二十二克N，N'-二環己基碳酰亞胺，冰浴下反應二小時。除去DCU，加入二百毫升石油醚，攪拌，過濾，減壓干燥得黃色粉末狀物。

3.2 7-（1H-四氮唑乙酰氨基） 頭孢烷酸的合成

在五百毫升圓底燒瓶中加入二十二克3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸，再加入四十毫升三乙胺和三百毫升氯仿，再加入3.1項下產物，三十攝氏度反應五小時。加入二百毫升水萃取，將水層用鹽酸調PH為2.2，零攝氏度下攪拌二點五小時，過濾。用水將濾渣洗至中性，真空干燥得7-（1H-四氮唑乙酰氨基） 頭孢烷酸。

3.3頭孢替唑酸的合成

在五百毫升圓底燒瓶加入十一克2-巰基-1，3，4-噻二唑、上步反應產物和二百五十毫升乙酸，緩慢加入二十五毫升甲磺酸，五十五攝氏度反應，HPLC 監測反應進程。反應完成后通過AB8大孔樹脂，用30%乙醇洗脫，將洗脫液減壓濃縮，用氨水調節pH 值至2. 0，攪拌二小時。過濾，水洗至中性，加入五克碳酸氫鈉，再加適量水溶解，加一百毫升乙醇，再加入百分五的針劑活性炭，零攝氏度下攪拌兩小時。過濾，洗滌，真空干燥得頭孢替唑鈉，收率88.2%，純度98.6%。

3.4檢測方法

依據查閱文獻及考查的結果，確定色譜條件如下[13-15]。色譜柱為依利特hypersil BDS C18色譜柱（4.6*250*5u）；乙腈-水（以枸櫞酸調節水的pH為2.4，15∶85）為流動相；檢測波長為254nm；流速1.0mL·min-1；柱溫：30℃。理論板數按頭孢替唑鈉計算應不得低于2000。 [科]

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