止吐藥研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

（江蘇太平洋美諾克生物藥業(yè)有限公司 常州 213022）

摘 要 通過查詢CFDA、FDA數(shù)據(jù)庫(kù)，匯總分析國(guó)內(nèi)外已上市止吐藥的種類、生產(chǎn)批件數(shù)量、銷售金額以及近3年產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)情況，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)止吐藥生產(chǎn)批件眾多，且有不少企業(yè)仍在仿制，臨床用藥高度集中于5-HT3受體拮抗劑類品種，其銷售金額占據(jù)止吐藥98%的市場(chǎng)份額，市場(chǎng)呈平穩(wěn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。然而，近年來隨著新作用機(jī)理的NK-1受體拮抗劑類止吐藥成功上市，止吐藥市場(chǎng)格局將迎來新的變化，也給企業(yè)帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。因此，企業(yè)在搶奪市場(chǎng)先機(jī)之時(shí)應(yīng)注意防范過度仿制帶來的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 止吐藥 5-HT3受體拮抗劑 NK-1受體拮抗劑

中圖分類號(hào)：R975.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2014）17-0075-06

Marketing and RD trends of antiemesis agents

WANG Mengjun*

（Jiangsu Pacific-Meinuoke Bio-pharmaceutical Co. Ltd.， Changzhou 213022， China）

ABSTRACT It is found that there are many domestic production approvals in anti-emesis agents， and many domestic enterprises have been working on the production of this kind of generic drug by querying CFDA and FDA database， summarizing and analyzing the types of anti-emesis agents already on the international and domestic markets， the number of production license， sales and the applications of production registration in three years. Clinical medication is highly focused on 5-HT3 receptor antagonist， the sales of which account for 98% market share of anti-emesis agents and the marketing trend has been steadily increasing. However， antiemetic market pattern will also usher in a new change and the pharmaceutical enterprises will be faced with new opportunities and challenges with NK-1 receptor antagonists as new anti-emesis being successfully marketed in recent years. Therefore， enterprises should pay attention to the risks resulting from the excessive imitation production while capturing the market.

KEY WORDS anti-emesis agents； 5-HT3 receptor antagonist； NK-1 receptor antagonist

美國(guó)NCCN止吐臨床實(shí)踐指南（V.1.2013）（簡(jiǎn)稱美國(guó)NCCN指南）對(duì)癌癥患者在預(yù)防化療引起的惡性嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）用藥方面提出了新建議，為各國(guó)醫(yī)生在臨床用藥選擇時(shí)提供了依據(jù)。由于其極強(qiáng)的權(quán)威性，不僅對(duì)臨床用藥選擇產(chǎn)生了很大的影響，也對(duì)新藥研發(fā)和市場(chǎng)銷售起到了方向性的指導(dǎo)作用。統(tǒng)計(jì)近幾年國(guó)內(nèi)止吐藥新品研發(fā)和市場(chǎng)銷售情況，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)國(guó)內(nèi)企業(yè)止吐藥新品研發(fā)仍以仿制為主，熱點(diǎn)集中在5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑類藥物。臨床用藥和市場(chǎng)銷售以5-HT3受體拮抗劑類藥物為主，其銷售額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)并占據(jù)98%的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。整體表現(xiàn)為研發(fā)品種比較集中，同品種生產(chǎn)批件眾多，市場(chǎng)銷售平穩(wěn)增長(zhǎng)但競(jìng)爭(zhēng)激烈，品種研發(fā)及市場(chǎng)銷售趨勢(shì)與美國(guó)NCCN指南有很好的相關(guān)性。隨著NK-1受體拮抗劑首個(gè)產(chǎn)品阿瑞匹坦（aprepitant）在中國(guó)獲批上市，止吐藥市場(chǎng)格局將迎來新的變化。然而，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，企業(yè)在搶奪市場(chǎng)先機(jī)之時(shí)應(yīng)注意防范過度仿制帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

1 止吐藥分類、研發(fā)和臨床應(yīng)用

按目前已知的止吐藥作用機(jī)制和發(fā)展歷史主要分為三大類：5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和傳統(tǒng)止吐藥。

1.1 5-HT3受體拮抗劑

5-HT3受體拮抗劑通過選擇性阻斷外周和中樞的5-HT3受體，從而有效控制化療引起的嘔吐。因其效果顯著、不良反應(yīng)小而得到了較好的臨床應(yīng)用[1] 。自1986年以來，已經(jīng)有昂丹司瓊（ondansetron）、格拉司瓊（granisetron）、托烷司瓊（tropisetron）、多拉司瓊（dolasetron）等近10種藥物（圖1）投入臨床研究和使用，是目前國(guó)內(nèi)外臨床用藥的主力品種。

美國(guó)NCCN指南對(duì)相關(guān)品種的應(yīng)用給出了具體指導(dǎo)，推薦了幾種5-HT3受體拮抗劑臨床使用方法，如①多拉司瓊：因其靜脈注射可能增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)僅推薦化療第1天100 mg口服；②帕洛諾司瓊（palonosetron）：化療第1天0.25 mg靜脈注射（首選）[2] 。可見此類藥物在國(guó)際上也是臨床廣泛使用的品種。

呂新顏等通過查詢各種數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果顯示2000-2011年來國(guó)內(nèi)公開報(bào)道的5-HT3受體拮抗劑所致的不良反應(yīng)（ADR）有44例。其中格拉司瓊發(fā)生了30例，占發(fā)生總數(shù)的68.18%，其它品種ADR發(fā)生較少。臨床ADR表現(xiàn)主要累及皮膚及附件、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等[3] 。

1.2 NK-1受體拮抗劑

P物質(zhì)（substance P，SP）為含11個(gè)氨基酸的多肽，同屬于速激肽（又稱神經(jīng)激肽）家族，速激肽受體有NK-1、NK-2和NK-3，其中P物質(zhì)與NK-1的親和力最強(qiáng)。SP有致吐作用，而選擇性NK-1受體拮抗劑則能抑制其致吐。隨著對(duì)遲發(fā)性化療所致惡心、嘔吐的重視，SP及NK-1成了開發(fā)止吐藥物的新靶點(diǎn)[4-6] 。

世界多家制藥公司對(duì)NK-1受體拮抗劑的研究都給予了較大的投入，但迄今只有阿瑞匹坦（aprepitant）[7] 、褔沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine）[8] 與馬羅匹坦（maropitant，獸用）[9] 被批準(zhǔn)上市，其它如伏氟匹坦（vofopitant）[10] 、卡索匹坦（casopitant）[11] 等多個(gè)化合物都顯示出很好的藥效，仍處于研究開發(fā)階段[11-13] （圖2）。

2003年默克公司研發(fā)的新藥阿瑞匹坦上市，標(biāo)志著新一代化療止吐藥物NK-1受體拮抗劑正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，適應(yīng)證為“預(yù)防包括順鉑在內(nèi)高致吐性癌癥化療引起的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐，預(yù)防致吐性癌癥化療引起的中度惡心、嘔吐，預(yù)防手術(shù)后的惡心、嘔吐”。

2008年1月29日，默克公司宣布FDA批準(zhǔn)褔沙匹坦二甲葡胺（商品Emend）注射劑上市，適應(yīng)證為“與其它止吐藥聯(lián)用靜脈注射防治中等催吐和大劑量催吐的抗癌藥化療（包括大劑量順鉑）初始和反復(fù)用藥引起的急性和遲后的惡心和嘔吐”。褔沙匹坦二甲葡胺是口服藥阿瑞匹坦的前藥，其有效成分經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后迅速轉(zhuǎn)換成阿瑞匹坦發(fā)揮作用。

2014年3月30日，默沙東公司研發(fā)的阿瑞匹坦膠囊獲得了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準(zhǔn)，主要用于預(yù)防化療引起的惡心嘔吐。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了2014年版《中國(guó)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南》，提出預(yù)防為主的治療原則，推薦把“三聯(lián)方案”——阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑、聯(lián)用地塞米松作為化療止吐的一線治療方案，此方案與美國(guó)NCCN指南基本一致。

阿瑞匹坦的耐受性較好，常見不良反應(yīng)有厭食、虛弱、疲勞、便秘、腹瀉和惡心嘔吐等，發(fā)生率在10%～18%之間[14] 。

1.3 傳統(tǒng)止吐藥

包括多巴胺受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、組胺H1或H2受體拮抗劑、作用于大腦皮質(zhì)藥物（可能作用于O受體或內(nèi)啡肽受體或抑制前列腺素合成）和類固醇激素類等有止吐作用的藥物。

在20世紀(jì)70-80年代，多巴胺受體拮抗劑臨床使用較多，尤其是甲氧氯普胺（metoclopramide），因其有小劑量使用可阻滯D2受體，大劑量又可阻滯5-HT3受體的特點(diǎn)，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)作為控制化療嘔吐的首選藥物。但其最大的副作用是產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)，大劑量使用受到限制[15] 。

另外，這些藥物并非專用于治療和預(yù)防嘔吐，其在預(yù)防和延遲癌癥患者因化療引起的惡心嘔吐方面有明顯的缺陷，臨床上已不再大量使用。然而類固醇激素是個(gè)例外，如地塞米松（dexamethasone）目前仍被推薦使用，臨床上與5-HT3受體拮抗劑或/和NK-1受體拮抗劑聯(lián)合用于高致吐性藥物引發(fā)的嘔吐防治[2] 。

2 止吐藥市場(chǎng)及發(fā)展趨勢(shì)

2.1 國(guó)內(nèi)癌癥患者持續(xù)增加，市場(chǎng)需求不斷增長(zhǎng)

《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，2009年全國(guó)新發(fā)腫瘤病例為312萬例，腫瘤死亡率為180.5/10萬，估計(jì)每年因癌癥死亡達(dá)270萬例，預(yù)測(cè)2015年全國(guó)每年腫瘤新發(fā)病例達(dá)到364萬人，腫瘤防治形勢(shì)不容樂觀[16] 。

化療是目前癌癥治療較為常用的手段之一，CINV是腫瘤患者化療中遇到的比較普遍的不良反應(yīng)，75%以上的化療藥物均會(huì)導(dǎo)致不同程度的惡心、嘔吐，如果控制不理想，將影響患者的生活質(zhì)量。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2006年發(fā)布了癌癥患者止吐藥應(yīng)用指南，將靜脈用抗癌藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分為高（>90%）、中（30%～90%）、低（10%～30%）和極低（<10%）4個(gè)等級(jí)，為合理用藥提供了依據(jù)[17] 。對(duì)應(yīng)等級(jí)和推薦使用的藥物可看出絕大多數(shù)的化學(xué)抗癌藥都會(huì)引起CINV，而由生物靶向藥物引起的CINV發(fā)生率極低，但是該類藥物的價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)一般患者很難承受。國(guó)內(nèi)的經(jīng)濟(jì)水平?jīng)Q定了癌癥治療還是以傳統(tǒng)化療藥物為主，因此，在一定時(shí)間內(nèi)臨床對(duì)止吐藥的需求還是不容忽視。止吐藥物作為癌癥治療重要的輔助治療藥物，隨著癌癥發(fā)病率的升高，止吐藥物市場(chǎng)也水漲船高，不斷擴(kuò)容。

2.2 止吐藥市場(chǎng)平穩(wěn)增長(zhǎng)

由于國(guó)內(nèi)癌癥發(fā)生率升高，市場(chǎng)需求不斷擴(kuò)大，引導(dǎo)企業(yè)持續(xù)投入開發(fā)新產(chǎn)品，止吐藥市場(chǎng)一直呈現(xiàn)平穩(wěn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)[18] 統(tǒng)計(jì)顯示，2011-2013年止吐藥國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥金額分別為9.06億元、10.47億元、12.08億元，年均增長(zhǎng)率達(dá)15%以上。

2.3 5-HT3受體拮抗劑類藥物占據(jù)國(guó)內(nèi)止吐藥市場(chǎng)主要份額

統(tǒng)計(jì)分析國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥金額（PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)），5-HT3受體拮抗劑類藥物的用藥金額占據(jù)98%的絕對(duì)份額，主要是司瓊類藥物，該類藥物多數(shù)為近幾年開發(fā)上市的新藥，與其它類藥物相比售價(jià)較高，且是國(guó)際臨床使用較廣泛的藥物，逐步成為了國(guó)內(nèi)止吐藥臨床用藥的主力品種。

5-HT3受體拮抗劑類止吐藥是近年來國(guó)內(nèi)眾多企業(yè)介入研發(fā)的品種，已有7個(gè)品種（司瓊類）獲批上市銷售，其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，由于療效確切，副作用小，銷售額逐年擴(kuò)大，2011年至2013年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥金額分別為8.9億元、10.3億元和11.9億元，近3年平均年增長(zhǎng)率達(dá)15.8%。

隨著新品種的不斷上市，各品種銷售情況出現(xiàn)分化，市場(chǎng)份額不斷發(fā)生變化（表1）。市場(chǎng)份額的變化反映了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度，也和該品種的上市時(shí)間及生產(chǎn)批件數(shù)量有一定關(guān)系，其中2003年批準(zhǔn)的托烷司瓊占據(jù)約50%的份額，2011年批準(zhǔn)的多拉司瓊僅占到0.8%的份額，2008年批準(zhǔn)的帕洛諾司瓊是市場(chǎng)份額增長(zhǎng)最快的品種。

2.4 后起之秀將引發(fā)國(guó)內(nèi)止吐藥市場(chǎng)格局變化

NK-1受體拮抗劑類藥物由于作用機(jī)理與其他止吐藥不同，可與5-HT3受體拮抗劑及其它類止吐藥聯(lián)合用藥，在市場(chǎng)上可協(xié)同發(fā)展，將促使市場(chǎng)格局產(chǎn)生變化。

由默克公司研制開發(fā)的阿瑞匹坦，近年來國(guó)際市場(chǎng)銷售增長(zhǎng)較快，2012年市場(chǎng)銷售金額達(dá)5.79億美元，近3年年均增長(zhǎng)率約15.3%[18] 。

褔沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的注射劑型，上市后同樣有較快的增長(zhǎng)，目前國(guó)內(nèi)已有10家企業(yè)遞交了該品種的新藥注冊(cè)申請(qǐng)。

2013年默沙東的阿瑞匹坦膠囊進(jìn)口注冊(cè)獲批后，占據(jù)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)先機(jī)，美國(guó)NCCN指南和《中國(guó)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南》的推薦方案將有利于阿瑞匹坦膠囊的市場(chǎng)推廣，今后幾年如果NK-1受體拮抗劑類國(guó)產(chǎn)藥物能獲批上市，國(guó)內(nèi)止吐藥市場(chǎng)格局將迎來新的變化。

3 止吐藥品種注冊(cè)現(xiàn)狀

3.1 5-HT3受體拮抗劑類同品種生產(chǎn)批件眾多，國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制仍未止步

5-HT3受體拮抗劑類產(chǎn)品原研單位均為國(guó)外公司，其主要品種上市情況見表2。

查詢CFDA網(wǎng)站[19] ，數(shù)據(jù)顯示國(guó)內(nèi)已上市5-HT3受體拮抗劑類藥物有7個(gè)品種，原料藥生產(chǎn)批件69件，制劑生產(chǎn)批件289件（表3）。

雖然5-HT3受體拮抗劑類藥物已有眾多生產(chǎn)批件，但近3年的申報(bào)仿制藥并未止步，表4數(shù)據(jù)表明該類藥物仍是當(dāng)前國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制熱點(diǎn)品種[20] 。

另外，多拉司瓊2005年陸續(xù)有4家企業(yè)申報(bào)原料藥，不同規(guī)格的制劑有9個(gè)，目前僅有成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司的原料藥和遼寧海思科制藥有限公司的制劑產(chǎn)品獲批上市。阿洛司瓊2000年有4家企業(yè)申報(bào)，2009年重慶華邦制藥股份有限公司按新注冊(cè)法規(guī)重新申報(bào)注冊(cè)，尚未見到產(chǎn)品上市。

3.2 傳統(tǒng)止吐藥仿制退潮，地塞米松仍受青睞

傳統(tǒng)止吐藥生產(chǎn)批件數(shù)量龐大，但因臨床療效和安全性等原因，大部分品種已不再用于治療惡心嘔吐病癥，除地塞米松外其它品種已極少仿制（表5）。

CFDACDE（藥品審評(píng)中心）網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，地塞米松原料藥有3家仿制，1家進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，制劑有3家進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，8家仿制注冊(cè)申請(qǐng)。

3.3 NK-1受體拮抗劑成為新的熱點(diǎn)

阿瑞匹坦是首個(gè)全球上市的NK-1受體拮抗劑類止吐藥，2005年默沙東首家申報(bào)進(jìn)口注冊(cè)，2013年9月獲得進(jìn)口批件。2010年10月?lián)P子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司提交了阿瑞匹坦新藥注冊(cè)申請(qǐng)，之后又有7家企業(yè)進(jìn)行了注冊(cè)申請(qǐng)，目前狀態(tài)均在審評(píng)中（表6）。

福沙匹坦二甲葡胺同樣引起了國(guó)內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)的關(guān)注，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司、連云港潤(rùn)眾制藥有限公司于2011年6月提交了新藥注冊(cè)申請(qǐng)，之后又有10家企業(yè)進(jìn)行了注冊(cè)申請(qǐng)，均在審評(píng)中。

上述數(shù)據(jù)表明，NK-1受體拮抗劑類產(chǎn)品成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制該類藥品的集中度也較高，企業(yè)應(yīng)注意防范開發(fā)過度帶來的產(chǎn)品過剩的風(fēng)險(xiǎn)。

4 展望

CINV是臨床較為常見的病理反應(yīng)，不同作用機(jī)理的藥物成功開發(fā)為患者帶來了福音。由于癌癥發(fā)病率不斷升高，化療仍為首位治療手段，預(yù)測(cè)止吐藥市場(chǎng)需求仍將平穩(wěn)增長(zhǎng)。隨著新作用機(jī)理NK-1受體拮抗劑藥物的上市，帶來了市場(chǎng)機(jī)遇與挑戰(zhàn)，將引起市場(chǎng)格局發(fā)生變化。由于國(guó)內(nèi)企業(yè)在品種開發(fā)上集中度較高，同品種生產(chǎn)廠家眾多，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，企業(yè)在搶奪市場(chǎng)先機(jī)時(shí)應(yīng)注意防范仿制過度的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加大自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)品種的開發(fā)力度，有效控制同質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，為廣大患者提供更加安全有效的藥物。

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（收稿日期：2014-04-11）