靜止性腦小血管病與認知功能障礙的關系

（同濟大學醫學院附屬第十人民醫院神經內科 上海 200072）

摘 要 腦小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）在影像學上主要以腔隙性梗死、白質病變和腦微出血的形態存在。靜止性CSVD與認知功能障礙密切相關，其導致的認知功能障礙主要表現為執行功能障礙、反應遲鈍和注意力下降等，與病灶部位、數量和大小相關。本文就靜止性CSVD的主要影像學表現及其與認知功能障礙的關系作一綜述，以期加深臨床醫生對靜止性CSVD及其危害的認識并提高識別率，由此盡早干預而延緩患者認知功能障礙的發生和發展，提高患者的生活質量。

關鍵詞 靜止性腦小血管病 認知功能障礙 腔隙性梗死 白質病變 腦微出血

中圖分類號：R749.13 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）17-0009-05

Relationship between silent cerebral small vessel disease and cognitive impairment

LI Junwen*， HUANG Jing

（Department of Neurology， the 10th People’s Hospital affiliated to School of Medicine， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT The imaging features of cerebral small vessel disease （CSVD） include 1acunar infarcts， white matter lesions， cerebral microbleeds. Silent CSVD is closely associated with cognitive impairment. The decline in executive function， processing speed and memory problem are the main performance of the cognitive dysfunction caused by silent CSVD， which is associated with focal areas， quantity and size. Here we summarize the imaging features of silent CSVD and the relationship between silent CSVD and cognitive impairment for the purpose of early recognition and management of silent CSVD so as to delay the onset and development of cognitive impairment and improve the patients’ quality of life.

KEY WORDS silent cerebral small vessel disease； cognitive impairment； lacunar infarcts； white matter lesions； cerebral microbleeds

腦小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）是指由于小動脈、微動脈、微靜脈和毛細血管病變所導致的腦皮質下深部結構損害而產生的一組異質性較大的癥候群[1]，影像學上主要以腔隙性梗死（1acunar infarcts， LI）、白質病變（white matter lesions， WML）、腦微出血（cerebral microbleeds， CMB）和擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space， EPVS）等形態存在。根據有無臨床癥狀，CSVD分為無癥狀性CSVD（即靜止性CSVD）和各類腔隙綜合征。其中，靜止性CSVD的發病率明顯更高，占CSVD總發病率的41% ～ 81%[2]。靜止性CSVD并非真的沒有癥狀，只是由于其臨床表現比較輕微或沒有特異性癥狀而不易引起患者及臨床醫生的重視，但病理基礎和危險因素持續存在，長期發展后必然會導致慢性損害，出現如認知功能障礙、頭暈、步態不穩和尿便障礙等癥狀。研究表明，靜止性CSVD是引起卒中和血管性認知功能障礙的重要因素[3]。靜止性CSVD引起的認知功能障礙包括執行能力下降、反應速度減慢、注意力下降和記憶力減退等，其中以執行能力下降最為突出。靜止性CSVD引起認知功能障礙的具體機制目前還不是很清楚，但被普遍接受的說法是由于額葉-皮質下環路受損、由此破壞了神經元以及皮質和皮質下中樞間的信號傳遞所致[4]。CSVD導致的認知功能障礙會給患者家屬和社會帶來沉重的負擔，必須引起臨床上的重視。本文就靜止性CSVD與認知功能障礙的關系進行綜述。

靜止性LI與認知功能障礙的關系

LI是由深穿支動脈缺血導致的直徑<15 ～ 20 mm的壞死病灶（平均直徑3 ～ 15 mm，<3 mm的一般為EPVS）。根據有無急性卒中事件，LI可分為癥狀性LI和靜止性LI，二者雖都為腔隙性病灶，但病理基礎并不相同。Fisher[5-7]認為，癥狀性LI主要是由穿支動脈口粥樣病變所致，而靜止性LI或彌漫性WML則與終末小動脈的脂質玻璃樣變有關。

需指出的是，靜止性LI并非完全沒有癥狀。研究顯示，有10% ～ 20%的靜止性LI患者存在認知功能障礙；有10% ～ 50%的靜止性LI患者會在3年后出現新的靜止性LI，其中40%的靜止性LI患者會進展為白質疏松癥[8]。靜止性LI病灶的部位、數量和大小都與認知功能障礙的發病有關。

既往基于社區人群的研究顯示，額葉-皮質的靜止性LI可導致執行功能下降，丘腦的靜止性LI與全腦認知功能下降及執行功能障礙有關，蒼白球和殼核的靜止性LI則會主要導致記憶力下降[9-10]。國內、外研究均發現，靜止性LI是否會導致認知功能障礙與病灶最前點至額極的距離有關[11-12]，這是因為位于腦干的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經元的軸突向上輻射經過丘腦、基底核、放射冠最終到達皮質時其纖維由前向后排列，所以病灶位于腦半球前部較位于腦半球后部更易導致認知功能障礙及抑郁。靜止性LI導致的認知功能障礙主要為執行功能損害。與執行功能相關的環路有3個，即前額葉背外側環路、額葉眶面外側環路和前扣帶環路。如LI病灶破壞了這些環路的完整性，就可能導致執行功能下降。

Koga等[13]認為，靜止性LI的數量與認知功能障礙的嚴重程度呈正比。單發的靜止性LI可以沒有任何癥狀，而多發的靜止性LI容易形成腔隙狀態，從而導致認知功能障礙。Carey等[4]發現，皮層下LI的數量是執行功能受損的獨立危險因素，機制可能是多發的靜止性LI病灶直接破壞了與執行功能相關的額葉環路。

無論是單因素、還是多因素分析，LI病灶的體積均是靜止性LI相關認知功能障礙的危險因素，單發LI病灶的體積或多發LI病灶的總體積越大，導致認知功能障礙的可能性就越大[12]。總之，多部位、多數量的靜止性LI病灶對認知功能的損害必然重于小體積的單發LI病灶。

WML與認知功能障礙的關系

WML是指由多種原因引起的腦室周圍或皮質下白質病變，在CT影像上顯示為低密度，在MRI T1加權像上顯示為等信號或低信號，在MRI T2加權像和液體衰減反轉回復序列影像上顯示為高信號的邊界模糊的片狀或點狀影像[14]。一般認為，WML的發生與老齡、高血壓和腦缺血有關。高血壓會引起腦小血管內皮細胞和平滑肌細胞損傷，使血管壁增厚和血管腔狹窄，從而導致腦部低灌注及缺血、引起白質損傷，最終影響認知功能。

雖然許多健康老年人在做體檢時也被發現存在WML相關影像學改變，但大多數學者認為無癥狀性WML也與認知功能障礙有密切的關系。“LADIS”研究顯示，廣泛的WML可以導致認知功能障礙，WML是癡呆的危險因素[15]。WML導致的認知功能損害主要表現為反應遲鈍、執行能力下降、記憶力減退和總認知功能減退[16]。WML的部位、體積等與認知功能障礙關系密切。

根據存在的部位不同，WML可分為皮質下病變和腦室周圍病變（periventricular lesions， PVL）。國內一項對147例神經科門診患者進行的調查發現，與皮質下病變相比，PVL與認知功能障礙的相關性更高[17]。皮質下病變可導致信息處理速度減慢、執行功能和視空間能力下降，PVL則更可能引起總認知功能障礙和反應遲鈍。Kennedy等[18]的研究發現，位于前額葉到頂葉的WML與信息處理速度和工作記憶能力下降密切相關。尤其是前額葉的WML，它是信息處理速度下降的獨立預測因素，而枕葉和側腦室后腳的WML與執行能力下降的關系更為密切。此外，WML的體積也與認知功能障礙相關。Delano-Wood等[19]發現，大體積的WML會損害執行功能及信息處理速度，較小體積的WML則對純記憶和語言能力影響較大。

多數研究者認為，WML患者的認知功能損害仍與前額葉-皮質下環路結構及其功能的破壞有關。基底節和半卵圓中心集中了與記憶、學習等認知功能相關的大量神經元及神經纖維，且與額葉有廣泛聯系。腦室周圍有3條與記憶、行為、情緒等智能活動相關的邊緣環路，即基底外側邊緣環路、內側邊緣環路和防御環路。當腦室和皮質下白質發生病變后，這些環路的完整性遭到破壞，從而影響認知功能。WML越嚴重，神經纖維網絡的破壞就越嚴重，患者的認知功能障礙也越明顯。Jung等[20]認為，高血壓引起的WML不僅會破壞白質結構的完整性，而且會影響膽堿能系統及神經內分泌激素的分泌，破壞重要的神經傳導功能，引起廣泛的膽堿能投射中斷，最終導致認知功能障礙。Galluzzi等[21]認為，WML會損害腦儲備功能及其可塑性，使得腦認知代償能力下降。

值得一提的是，隨著近年來多種神經影像學技術如彌散加權成像（diffusion weighted imaging）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging）、正電子發射斷層掃描術（positron emission tomography）和單光子發射計算機斷層掃描術（single photon emission computed tomography）等用于WML患者的認知功能障礙研究，已得到了一些新的階段性結論，尤其是彌散張量成像技術可在活體內顯示白質纖維束的超微結構、準確測量白質的完整性[22]，由此為WML導致認知功能障礙的機制研究提供影像學依據，具有重要的臨床應用價值。

CMB與認知功能障礙的關系

CMB是指腦內微小血管破裂或血液微量滲漏所致微量出血，出血后血液裂解成分（含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白等）會沉積于腦微小血管周圍間隙[23]，在MRI T2加權梯度回波或磁共振磁敏感加權像上表現為直徑2 ～ 5 mm的均勻一致的圓形、斑點狀的低信號或信號缺失，且周圍無水腫影像學表現[24]。

腦微小血管破裂出血后含有含鐵血黃素的血液裂解成分可造成磁場不均勻，使得常規CT和MRI對其不敏感，檢出率較低。隨著磁共振磁敏感加權成像技術在臨床上得到廣泛應用，CMB的檢出率明顯提高，對其研究也更深入。CMB可見于健康高齡人群和高血壓性微血管病變患者，也常出現在與認知功能障礙相關疾病如腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy， CAA）和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）患者中[25-26]。CMB常與LI、WML共同存在，此時更可能導致認知功能障礙。CMB相關認知功能障礙主要表現為執行功能障礙、注意力下降和記憶力減退，與CMB的部位和數量相關[27]。

CMB包括皮質下的微出血和大腦深部的微出血。位于大腦深部及幕下的CMB與高血壓性微血管病變有關[28]。高血壓可使微小動脈透明變性、彈力纖維層和平滑肌層缺乏，從而破壞血管壁、形成微動脈瘤，最終導致小動脈的破裂出血。此外，深部腦組織多由深穿支動脈供血，豆紋動脈等深穿支動脈于大動脈近端接近直角分出，受到高壓血流的沖擊更易發生出血而形成深部的CMB病灶。Qiu等[26]分析了3 906例CMB患者的CMB與認知功能障礙的相關性，結果發現CMB位于大腦深部及幕下患者的信息處理速度和執行功能的損害較其他認知域更明顯。還有研究發現，基底節、頂枕和顳葉的CMB可導致注意力下降[29] ，而額葉的CMB則會引起執行功能損害[30]。局限在腦葉的CMB與CAA有關[31]，15%的CAA患者存在典型的皮層-皮層下分布的微出血[26]，而存在于大腦深部白質如胼胝體、基底節中的CMB則在CAA患者中較為罕見。伴有多個CMB病灶的CAA患者可在臨床上表現為輕度認知功能障礙[32]或癡呆[33-34]，認知功能損害主要表現為信息處理速度減慢和情景記憶功能障礙，而非語義記憶、工作記憶、視覺空間和總認知功能障礙則少見[34]。Goos等[35]發現，CMB的存在與AD患者的臨床表現相關，認為CMB參與了AD的發病過程。合并有CMB的AD患者，其《簡易精神狀態檢查》評分較未合并CMB的AD患者更低。Cullen等[36]從病理學角度對CMB影響AD患者認知功能的可能機制進行了研究，發現在AD患者腦內，含鐵血黃素和β-淀粉樣蛋白（amyloid-β protein， Aβ）都沉積于微血管周圍，分析認為是微血管破裂導致了Aβ沉積于微血管周圍。這種損害的持續發生會使含鐵血黃素和Aβ在微血管周圍沉積過多，這可能為老年斑形成的機制之一。研究者由此得出了如下結論：AD患者的CMB可能是AD病程發展的直接原因之一。此外，CMB的數量與多個認知域的損害及認知功能障礙的嚴重程度相關，且患者的認知功能會隨CMB數量的增加而進一步下降[37]。

關于CMB引起認知功能障礙的機制還不甚明了，但多數學者認可以下說法，即與WML與LI引起認知功能障礙的機制相似，也是由于病變損害了額葉-皮質下環路的完整性，由此影響了去甲腎上腺素和5-羥色胺神經遞質而最終導致執行功能下降[30]。不過，也有研究者提出，注意力下降可能與CMB損害了額葉-皮質的膽堿能通路有關[35]。

結語

靜止性CSVD通常在進行MRI檢查時才能被發現，有的病灶甚至在常規CT和MRI影像中的檢出率都很低，加之患者又無明顯癥狀，經常被認為是無關緊要的。實際上，靜止性CSVD不僅會提高腦卒中的危險，對認知功能的影響更為顯著。對靜止性CSVD引起的認知功能障礙，目前還沒有特異性的治療方法，常用的治療認知功能障礙的藥物如膽堿酯酶抑制劑、麥角堿類藥物以及認知訓練對此類患者并無良好療效。但對早期發現的靜止性CSVD患者，可以通過控制危險因素如抽煙、高血壓等延緩病程進展，減少認知功能受損的程度[38]。因此，早期診斷靜止性CSVD并積極處置相關危險因素、加強對認知功能的監測具有積極的臨床意義。

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（收稿日期：2014-06-05）