肝癌微創治療現狀

摘要：肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）目前已成為世界第5位的常見惡性腫瘤，死亡率排名第3位。肝癌的主要治療方法是以手術為主的綜合治療。本文對肝癌微創治療現狀進行綜述。

關鍵詞：肝癌；微創治療；現狀

近年來，肝癌的微創治療得到蓬勃發展，新的理念、新的技術、新的成果層出不窮，經導管動脈化療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)、經皮酒精注射(PEI)、經皮微波固化(PMCT)、冷凍治療(cryosurgery)、激光消融(L-TA)等微創療法發展迅速，是一種具有微創性、療效顯著、副作用小、定位準確等特點的全新方法，其實用性、安全性和療效逐步得到臨床的肯定并被推廣應用[1，2]。有Meta分析提出微創治療減少失血和輸血的機率，減少腫瘤切緣陽性率和住院天數，和肝切除術相比生存率相似[3]。本文就肝癌微創治療現狀作簡要概述。

1經導管動脈化療栓塞(TACE)

TACE 1978年由日本大阪市立大學醫學部的山田教授提出，其通過栓塞腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤的血液供應，導致腫瘤缺血、缺氧，從而達到促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的。對于手術不能切除的中晚期肝細胞癌，TACE是主要的治療方法，其解剖學基礎為正常肝臟75％血流量來自門靜脈，25％來自肝動脈，而肝臟惡性腫瘤90％血供來自肝動脈。因此，阻斷肝動脈的血供就可以引起肝癌缺血、壞死，而正常肝組織仍然可以通過門靜脈供血。由于藥物通過肝動脈直接作用于腫瘤區，故腫瘤區藥物濃度比全身給藥高10~100倍，并且由于栓塞作用使藥物的存留時間從幾小時延長至數周，同時碘化油又可以起到栓塞腫瘤微細血管的作用，上述原理為TACE治療提供了充分的理論基礎。Si等[4]回顧性分析了行TACE治療的512例不能手術切除的HCC，1年，2年，3年的總體生存率分別為62%， 43%， 37%，總體的中位生存期達到15個月。提示TACE對姑息性治療的HCC病人是有效的微創治療方法。Zhong等[5]2009年的研究提示，ⅢA期的HCC術中及術后輔以TACE治療，預后明顯優于單獨的肝臟腫瘤切除，進一步說明了TACE的確切療效。鐘萍等[6]采用TACE聯合重組人血管內皮抑素治療原發性肝癌，患者TACE術后、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)呈穩定持續下降趨勢．并在第77d達到最低點.提示重組人血管內皮抑素能減少腫瘤血供、提高TACE的療效。TACE在治療中晚期腫瘤的同時，對于腫瘤破裂出血的止血治療顯示出明顯的優勢。Kim等[7]分析了35例肝癌破裂出血的患者，其中24例接受了TACE治療，11例保守治療，接受TACE治療的患者30d的生存率達到83.3%，且無相關并發癥的發生。

2消融治療

消融治療是對腫瘤直接應用化學或者熱物理治療，達到消滅或徹底破壞腫瘤的目的。臨床最為常用的腫瘤消融方式主要有兩大類：化學消融(chemical ablation)和溫度消融(thermal ablation)。前者最主要的方式為無水酒精瘤內注射術(PEI)，而溫度消融則包括射頻消融治療(RFA)、超聲聚焦療法(HIFU)和冷凍治療等。其中RFA是目前最常用的溫度消融治療方式。

射頻消融系統由射頻發生器、測控單元、電極針、皮膚電極和計算機五部分組成。該系統與患者共同組成一個閉合環路。在B超或CT的引導下將多針電極直接刺入病變組織腫塊內，射頻電極針可使組織內溫度超過60℃，使細胞死亡，產生壞死區域；如局部組織溫度超過100℃，腫瘤組織和圍繞器官的實質發生凝固壞死，可產生一個很大的球形凝固壞死區，凝固壞死區之外還有43~60℃的熱療區，在此區域內，癌細胞可被殺死，而正常細胞可恢復，在消除腫瘤的同時最大限度的保存了正常肝組織。

RFA 治療途徑主要有 3 種：①影像引導下經皮 RFA ；②腹腔鏡下 RFA；③開腹術中 RFA 。目前最常用的方法是 B 超導向下經皮 RFA 。薈萃分析表明，在腫瘤完全壞死率、局部控制率、總生存率、無疾病生存率方面RFA均優于PEI。因此，RFA是首選的消融治療方式[8，9]。陳偉訓等[10]對60例患者共72個瘤體， 其中<5cm的瘤體56個， 均獲一次手術熱凝損毀， 術后1w~4個月內AFP或CEA、 CA199腫瘤指標均轉陰。CT復查： 平掃和增強掃描腫塊均為低密度影。直徑≥5cm的瘤體16個，術后1~2個月內CT提示腫瘤熱凝損毀， 完全緩解 2例，部分緩解3例，好轉 4例，穩定 4例，進展 3例，總有效率31.3%。說明射頻消融術對腫瘤<5cm的肝癌短期療效較好，RFA對直徑≥5cm的瘤體療效欠佳，但可以作為姑息性治療手段的補充。臺灣 Liu 等[11]對日本1990～2008所有小肝癌病例的薈萃分析顯示，RFA 組與肝切除組術后1年、3年和隨訪截止時總生存率差異無統計學意義，術后1年和3年腫瘤復發率差異無統計學意義，但 RFA 組在隨訪截止時腫瘤復發率低于肝切除組（P＝0.03）。肝功能較差的HCC患者可能從RFA的治療中獲益，避免肝切除術后發生肝衰竭的風險。Ge等[12]研究報道40例HCC患者行RFA治療，治療前后吲哚菁綠清除率無明顯差異，1年，2年，3年的生存率分別為98.7%，88.8%，76.4%，與符合米蘭標準的HCC行外科手術治療療效相當。這些研究都指出 RFA與手術切除的療效相似，但比手術切除在安全性、創傷性、操作性等方面更有優勢。尤其對于小肝癌的治療可作為首選方法。

3 TACE與消融聯合治療

隨著微創介入方法的不斷更新與發展，聯合、序貫治療逐年增多， TACE與RFA聯合治療或序貫治療，可以發揮各自治療的長處，擴展它們單獨應用的適應征，將只適用于微創切除治療小HCC的RFA技術，擴展到大HCC和無法切除的HCC，乃至門靜脈分支和肝靜脈存有癌栓的晚期HCC者。碘油栓塞可通過阻斷血流減少\"熱流失效應\"，擴大消融范圍，同時部分腫瘤體積縮小，亦減少了消融的次數。此外，TACE還能控制可能存在的微小病灶，因此可以提高RFA的局部控制率并降低復發率[13]。因此TACE 聯合RFA 治療應運而生，被認為是治療無法手術切除肝細胞癌的首選方法[14]。甚至有文獻報道該聯合治療后1 年腫瘤完全壞死率可達90%~100%[15]。TACE 與RFA 兩者被認為可起到協同作用，受到眾多學者推崇，特別是聯合應用于大肝癌的治療，1年生存率可達90%~100%[16]。Shibata等[17]進行TACE+RFA與單獨RFA治療小于3cm肝癌前瞻性研究，得出兩組延長患者1 年及3 年生存率無統計學差異的結果，并明確只要RFA 有足夠的消融邊緣（1~1.5cm），其效果與TACE聯合RFA治療差異不大，所以不建議小于3cmHCC患者行聯合治療。對于TACE后行RFA治療的間隔時間，有研究認為TACE后病灶內碘油沉積不滿意者，可在lw左右即行RFA治療，而對于病灶內碘油沉積滿意者，延遲至l~2個月再行RFA治療較為適宜[18]。

4展望

肝癌的非手術治療已經取得長足的進步。目前有研究報道RFA聯合連續的細胞免疫治療提高HCC的無進展生存期，可能對阻止RFA后HCC的復發有幫助[19]，TACE與RFA聯合治療后應用CIK細胞治療對疾病控制率優于單純TACE聯合RFA治療[20]。提示肝癌的微創治療聯合細胞免疫治療可能是未來治療的一個趨勢，但要積累有力的循證醫學證據，以期實現提高肝癌患者長期生存、改善生活質量的目標。

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編輯/申磊