藥物治療消化性潰瘍的研究

摘要：消化性潰瘍( Pu)主要發生在胃與十二指腸， 是一種常見的慢性胃腸道疾病。人群中患病率高達5% ~ 10%[1]。一般認為是胃粘膜攻擊因子和防御因子失衡所引起的，即胃粘膜攻擊因子(主要是胃酸和胃蛋白酶) 增強或防御因子(主要是胃粘液屏障、粘膜屏障和粘膜血流量等) 減弱， 二者失衡所引起。學界普遍認為胃酸和胃蛋白酶對黏膜的自身消化是消化性潰瘍( Pu)的主要發病機制[2-5]。其中胃潰瘍( Gu) 多于十二指腸潰瘍( Du) ， 分別占消化性潰瘍( Pu)總數的60. 4%和35. 3%。

關鍵詞：消化性潰瘍；藥物治療；中西藥結合；聯合用藥

目前消化性潰瘍(Pu)的治療仍以藥物治療為主，包括抑制攻擊因子的藥物（抗酸藥）、增強防御因子的藥物（前列腺素E、硫糖鋁）及抗HP的聯合用藥。該文就消化性潰瘍的藥物治療予以綜述，期望可以為消化性潰瘍的臨床治療提供一定依據。

1消化性潰瘍的常用藥物治療

1.1抗酸藥物治療消化性潰瘍通常認為潰瘍是由于胃酸分泌過多引起的，因此，使患者胃內的pH 值維持在3.5~4.0，是潰瘍必備治療條件及滿意的愈合環境。抗酸藥物作用于患者胃內，能夠與胃內的鹽酸發生反應，生成水和鹽，降低胃內酸度，從而減少胃酸引起的胃黏膜損傷，促進胃潰瘍的愈合[6]。

目前，含鋁、碳酸鎂及碳酸鈣的抗酸復方制劑是臨床中使用最多的抗酸藥物，但抗酸藥物主要是治療消化性潰瘍的輔助藥物，不是主要藥物。常用抑制胃酸藥主要有兩種：H2受體抑制劑和質子泵抑制劑。

1.1.1 H2受體抑制劑H2受體抑制劑主要以抑制基礎胃酸分泌為主，其可以有效地抑制因組胺、胃泌素及胰島素刺激引起的胃酸分泌[7]。目前，廣泛用于治療消化性潰瘍的H2受體拮抗劑共有三代，其中，第一代為西咪替丁，第二代為雷尼替丁，第三代為羅沙替丁、法莫替丁、尼扎替丁等，不同的H2受體拮抗劑作用于患者體內，抑制胃酸程度也存在差異。

與質子泵抑制劑相比，H2受體抑制劑對于刺激性胃酸分泌的抑制效果較差，且抑酸作用起效慢、持久性差，治愈率較低，特別是在根除HP方面，質子泵抑制劑與抗生素的協同作用較H2受體抑制劑好，而長時間使用H2受體抑制劑可以引起胃竇部pH 值增加及壁細胞增生[8]，故H2受體抑制劑多用于較輕的Hp陰性的消化性潰瘍。

1.1.2質子泵抑制劑質子泵抑制劑即H+/K+-ATP酶抑制劑，目前幾種上市的質子泵抑制劑多為苯并咪唑類衍生物，其進入患者體內后最終轉化為次磺胺類化合物，次磺胺類化合物最終在患者體內形成二硫鍵，導致H+/K+－ATP 酶失去活性，失活后的H+/K+－ATP 酶無法分泌酸性物質，從而達到抑制泌酸活性的目的[9]。

目前已上市的質子泵抑制劑可分為三代：第一代為奧美拉唑，其給藥劑量與血藥濃度呈現非線性關系，因此，在療效上存在明顯的個體差異性; 第二代為尼扎拉唑及蘭索拉唑; 第三代為雷貝拉唑，它是一種抗分泌作用的可逆性質子泵抑制劑，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2～10倍。質子泵抑制劑是近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物。

1.2前列腺素衍生物及硫糖鋁[10-12]

1.2.1前列腺素衍生物前列腺素E(PGE)具有明顯保護胃黏膜細胞作用， 并可輕度抑制胃酸分泌， 但天然的PGE 代謝快， 不良反應多， 不能應用于臨床治療。近年來合成的幾種PGE 的衍生物米索前列醇(misoprostol，MP)、arbaprostil、enprostil等最為常用。

1.2.2硫糖鋁硫糖鋁具有局部抗潰瘍和細胞保護作用， 但無抗酸作用。口服硫糖鋁后， 該藥與蛋白質形成大分子復合物， 覆蓋于潰瘍表面， 形成一層保護屏障， 阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸對潰瘍的滲透， 并能吸附胃蛋白酶和膽汁酸， 抑制其活性。盡管本品是臨床上應用多年的藥物， 但近年來的研究對其療效、抗潰瘍的作用機理有了很多新的認識， 其應用范圍日益廣泛。

1.3根除幽門螺桿菌藥物現在認為感染Hopylo ri 其毒素可引起胃黏膜損害， 宿主免疫應答介導胃黏膜損傷， 以及胃酸分泌和調節異常， 才導致消化性潰瘍[13]。因此， 治療中要根除HP。

目前尚無單一抗生素能夠有效根除HP， 因而發展了多種聯合用藥方案。根除HP 的治療方案大體上可分為兩大類：以PPI 為基礎的方案和以鉍劑為基礎的方案， 二者根除HP 感染率高達90%。①以 PPI 為基礎的方案: 奧美拉唑或蘭索拉唑+阿莫西林或克拉霉素+甲硝唑或替硝唑。雷貝拉唑可直接攻擊HP，且非競爭性地、不可逆地抑制HP的尿素酶，與抗生素合用可達到更大的根除率;②以鉍劑為基礎的方案: 膠體次枸櫞酸鉍+阿莫西林或克拉霉素或四環素+甲硝唑或替硝唑[14]。膠體次枸櫞酸鉍 (枸櫞酸鉍鉀， CBS， 商品名得樂或德諾) ，是臨床上治療抗HP的首選藥物。

2藥物治療消化性潰瘍的新進展

2.1中西藥結合治療消化性潰瘍有研究人員運用益氣和胃膠囊(由黨參、白術、茯苓、黃芩、丹參組成)和奧美拉唑治療潰瘍患者，并與單純使用中藥或西藥治療的患者作對比，其治愈率高達88.2%，明顯高于中藥組和西藥組;血清及黏膜EGF和PGE2含量均顯著高于單純使用中藥或西藥療法;而潰瘍復發率也明顯降低，表明中西醫結合提高潰瘍愈合質量的機理之一是增加血清及黏膜ECF 和PGE2 含量， 從而有效對抗潰瘍復發[15]。

2.2改進的不可逆質子泵抑制劑近年來質子泵抑制劑的研究以奧美拉唑為化學實體，改造亞磺酰基結構、嘧啶環和苯并咪唑環，而對嘧啶環和亞磺酰基的改構收效甚微。艾普拉唑的結構屬于苯并咪唑類，有實驗證明相同劑量下艾普拉唑對胃酸分泌的抑制效果明顯強于奧美拉唑，且未發現不良反應[16]。艾普拉唑和萊米諾拉唑一樣具有抑酸和黏膜保護雙重作用，這無疑是質子泵抑制劑研究的一個重大突破。

2.3可逆質子泵抑制劑可逆質子泵抑制劑也稱為鉀競爭性的酸阻滯劑或酸泵阻滯劑，是通過競爭性地結合K+而抑制H+/K+-ATP 的活性，離解后酶活性恢復。可逆質子泵抑制劑包括異咪唑吡啶、鄰苯二甲酰磺胺嘧啶、咪唑吡啶和喹啉衍生物，其中部分制劑已進入臨床研究的Ⅱ期或Ⅲ期; 有研究發現其抑酸效果是奧美拉唑的4倍，而且鉀競爭性的酸泵阻滯劑的可逆性競爭抑制沒有導致胃癌的風險，因此其將成為新一代抑酸藥物[17]。現已上市的泰妥拉唑是以異咪唑吡啶環代替苯丙咪唑環得到的，其對胃酸分泌的抑制作用更強且更持久。近些年又發現了新的化學實體噻唑類化合物和T-199 ，這使得新一類質子泵抑制劑的產生將成為可能。

3小結及展望

抗消化潰瘍藥的研究及臨床應用已有多年歷史， 從抗酸藥到質子泵抑制劑， 從單一用藥到聯合用藥， 使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復發率顯著降低， 同時也使某些難治性潰瘍得以根治。雖然目前消化性潰瘍的治療仍然存在藥物不良反應和治療不完善問題，但相信經過不斷的改進和完善，今后會有一個光明的前景。新的抗潰瘍藥的發展和藥物的聯合治療， 將會在人們治愈潰瘍病和防止潰瘍復發方面發揮更大的作用。

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編輯/哈濤