三陰乳腺癌的輔助化療現(xiàn)況與爭議點

摘要：三陰乳腺癌預(yù)后差、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高、生存率低，是乳腺癌研究和關(guān)注的焦點，因其對常規(guī)的治療療效欠佳，各家報道不一，存在較大爭議，故需要臨床腫瘤醫(yī)生加以關(guān)注和研究，新的治療方案有待提出及評價療效，以便獲得更好的預(yù)后。因此筆者綜合探討目前三陰乳腺癌臨床特點及評價治療的現(xiàn)況，淺談筆者對三陰乳腺癌輔助化療的原則和新理念。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；三陰；輔助化療

The Status of the Controversial Points of the Triple Negative Breast Cancer Treatment

CUI Zhi-wen1，LI Hong-rui2，ZHANG Jun-en1

(1.Department of Internal Medicine-Oncology，Xinhua Hospital of Yili Prefecture，Yili 835000，Xinjiang，China;2.Yili Prefecture Maternal and Child Health Hospital，Yili 835000，Xinjiang，China)

Abstract：Triple negative breast cancer with poor prognosis，high recurrence and metastasis rate，survival rate is low，is breast cancer research and the focus of attention，because of its poor treatment efficacy of conventional，various reports differ，there is a big controversy，so the need of clinical oncology doctors attention and research，new treatments to be proposed and the evaluation of curative effect，in order to get better prognosis.Therefore the author comprehensively discusses the triple negative breast cancer clinical characteristics and evaluation of the current situation of treatment，the principle of introduction to the author for triple negative breast cancer adjuvant chemotherapy and new ideas.

Key words：Breast cancer；Triple negative；Adjuvant chemotherapy

三陰乳腺癌（TNBC）指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性的乳腺癌患者，占乳腺癌人群的10%～15%[1]。TNBC是一種高危乳腺癌，具有特殊的生物學(xué)特性、病理特征和臨床病程，總體預(yù)后差，故醫(yī)學(xué)界一直認為它是乳腺癌中最致命的類型。其已作為一種獨立類型的乳腺癌，當然也成為近年研究的熱點之一。

1 TNBC發(fā)病與BRCA1抑癌基因關(guān)系研究背景：

2006年Bryan等[2]首次提出TNBC，在幫助判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療等方面具有很高的臨床實用價值。BRCA1（breast and ovarian cancer susceptibility gene）為抑癌基因，是人類乳腺癌易感因素。當其發(fā)生突變時，該基因所編碼的蛋白質(zhì)則表現(xiàn)為功能降低或喪失，失去正常分化對增值的作用，從而導(dǎo)致細胞惡變和腫瘤的發(fā)生。由于BRCA1在DNA修復(fù)、mRNA轉(zhuǎn)錄及細胞周期校對中起重要作用，故缺乏BRCA1將導(dǎo)致DNA修復(fù)中容易發(fā)生錯誤，致使該基因不穩(wěn)定從而致病。TNBC中有30%伴BRCA1基因突變，而伴BRCA1基因突變的乳腺癌中TNBC占90%[3]。TNBC與BRCA1基因突變?nèi)橄侔┰诒硇吞卣骱头肿铀缴弦灿性S多類似之處，如ER（-），CK5/6、EGFR和Ki-67（+），p53突變，核分裂相較高，預(yù)后相對差等。故治療BRCA1基因相關(guān)腫瘤疾病的方法也適合用于治療TNBC患者，這必將作為TNBC治療的一個研究點。對此的相關(guān)研究表明存在BRCA1缺失或變異的患者對破壞DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物（如烷化劑、鉑類、依托泊苷、絲裂霉素）有效[4]。

2學(xué)者共識點

2.1 TNBC患者不管臨床分期如何，預(yù)后均較差，5年生存率不到77%左右，晚期患者的5年生存率只有14%[5]。TNBC多見于絕經(jīng)前年輕患者，侵襲性強、腫塊較大、復(fù)發(fā)早且進展快、易發(fā)生局部復(fù)發(fā)或經(jīng)血道途經(jīng)致使遠處轉(zhuǎn)移[6-7]，內(nèi)臟、腦轉(zhuǎn)移幾率較高，病理組織學(xué)分級較差，多為3級，細胞增殖比例較高，且多伴有p53突變，c-kit、p53、EGFR表達多為陽性，基底細胞標志物CK5/6、CK17也多為陽性。Dent等[8]研究表明，TNBC死亡風險較高，無遠處轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率、復(fù)發(fā)生存率及總生存率均較低。

2.2三陰乳腺癌內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療無效，因此相對而言化療、放療敏感性較高。但如果只是常規(guī)的標準治療，其預(yù)后當然很差。目前還沒有針對TNBC的規(guī)范治療指南，其治療一般按預(yù)后較差乳腺癌治療模式常規(guī)進行。雖然目前有不少的回顧性臨床研究，但一些治療思路缺乏臨床試驗支持，現(xiàn)存的臨床試驗結(jié)論也缺乏一致性，就化療而言形成較為混亂的局面。

2.3可選擇紫杉醇、多西紫杉醇為主的化療方案；鉑類具有獨特優(yōu)勢：①何勁松等[9]報道，含紫杉醇類化療方案治療TNBC的效果優(yōu)于不含紫杉醇方案（筆者認為宜采用劑量密集法更佳），眾多學(xué)者對此毋庸置疑，達成一致意見；②由于順鉑不是乳腺癌標準化療藥物，TNBC是否對鉑類有獨特的敏感性？Sirohi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)化療，62例TNBC患者病理完全緩解率為88%，5年的總生存率、無病生存率分別為64%、57%，晚期TNBC患者的總反應(yīng)率為41%，經(jīng)化療延長的無進展生存期為6個月，總體生存期延長11個月。但這項研究樣本量少，還僅僅是冰山一角，這些新的探索不僅給臨床醫(yī)師提供了TNBC新療法，而且也為基礎(chǔ)研究提供了厚實的基礎(chǔ)。

3學(xué)者爭議點

免疫組化p53表達與選用蒽環(huán)類藥物化療關(guān)系：正常細胞的P53基因又稱為野生型P53基因（Wt P53），是人類腫瘤中最常涉及的一個抑癌基因，但野生型 P53 基因突變后產(chǎn)生突變型 P53蛋白，導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化和癌變。多數(shù)學(xué)者一致認為：其過度表達常提示該原癌基因存在擴增，并促進癌細胞的運動，從而導(dǎo)致癌瘤深部浸潤和轉(zhuǎn)移，腫瘤惡性程度高，臨床預(yù)后差，5年生存率 低[11-12]，約有50%的患者 P53 基因陽性。有研究顯示，TNBC患者對含有蒽環(huán)類和紫杉醇類的方案有效[13-14]；但另有研究表明：TNBC患者未必能從含蒽環(huán)類的化療藥物中獲益[15-16]，可能的原因是P53基因突變影響到P53蛋白的L2/L3環(huán)狀結(jié)構(gòu)域有關(guān)，而P53基因突變常會導(dǎo)致蒽環(huán)類耐藥[17]。筆者認為，不僅僅是針對TNBC患者，非TNBC患者也同樣，若P53（+），則不適合選用蒽環(huán)類藥物化療。因此在臨床工作中，TNBC患者結(jié)合 P53蛋白分析，可以為我們判斷其預(yù)后并制訂個體化綜合治療方案提供參考。

4筆者淺談化療方案及化療藥物的選擇原則

4.1有針對性的TNBC患者藥物治療非常重要，也就是說需要根據(jù)某一類型腫瘤的特性選用不同藥物進行治療，而不是像以往那樣，僅用一種治療手法應(yīng)對所有類型的三陰乳腺癌腫瘤。

4.1.1臨床工作中如何決定選用化療方案？筆者認為應(yīng) ①應(yīng)充分了解患者的情況；②確定治療目標，是根治性化療、姑息性化療抑或研究性化療?③了解患者的治療史：初治抑或復(fù)治？④治療的性質(zhì)，注意根據(jù)不同的治療目的分別設(shè)計不同的治療方案；⑤堅持化療藥物敏感性實驗與腫瘤化療的個體化原則相結(jié)合。

4.1.2合理使用抗癌藥物的一些原則 ①根治性化學(xué)治療必須殺滅所有的惡性細胞，此即所謂\"完全殺滅\"(total kill)概念；②盡量使用多種藥物的聯(lián)合化療：聯(lián)合化療方案的組成，應(yīng)考慮以下幾項決策：①構(gòu)成聯(lián)合化療方案的各藥．應(yīng)該是單獨使用時證明對該種癌癥有效者。腫瘤藥敏預(yù)測試驗仍是一個活躍的研究領(lǐng)域，但目前仍未達到臨床常規(guī)使用的階段，大部分研究資料屬于回顧性研究，真正按測敏的結(jié)果來治療患者的前瞻性研究還很少；②應(yīng)盡量選揮幾種作用機制、作用時相不同的藥物組成聯(lián)合化療方案，以便更好地發(fā)揮協(xié)同作用。如細胞周期性特異性藥物，其殺傷作用與時間有關(guān)，適用于增殖比率大、生長迅速的腫瘤，用法以靜脈緩慢滴注或持續(xù)輸注為宜；細胞周期非特異性藥物，其殺傷作用與劑量有關(guān)，適用于增殖比率小、生長緩慢的腫瘤，其用法以靜推、大劑量沖擊療法為宜；③應(yīng)盡量選擇毒性類型不同的藥物聯(lián)合以免重復(fù)毒效相加，使患者難以耐受。化療的成功與否，在很大程度上決定于如何解決好療效與毒效間的關(guān)系；④最重要的是，所設(shè)計的聯(lián)合化療方案應(yīng)經(jīng)嚴密的臨床試驗證明其使用價值者。值得注意的是，\"標準治療方案\"并非長期固定不變的，從事腫瘤化療的臨床醫(yī)師，應(yīng)經(jīng)常注意新的研究動態(tài)，了解什么是最新認可的標推治療方案。只有經(jīng)重復(fù)驗證、普遍確認的方案，才能成為新的標準治療方案。

4.2筆者推薦目前可用于TNBC輔助化療的一線、二線抗癌藥物：一線藥物可選擇紫杉醇、多西紫杉醇或蒽環(huán)類（P53陰性）為主的化療方案，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，有學(xué)者已經(jīng)把鉑類為主的化療方案作為一線方案；對于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性TNBC患者二線治療的藥物有：順鉑、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱等。卡培他濱單藥有效率為20%～25%[18]；長春瑞濱單藥治療晚期乳腺癌的一線治療有效率為40%～60%，二線治療有效率為30%[19]；吉西他濱對晚期乳腺癌有較高療效，對復(fù)治乳腺癌有效率為25%～37%，且耐受性好[20]。有研究證明[21-22]，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性TNBC患者有效率達32%～46%，但值得進一步擴大病例數(shù)進行觀察研究。

5結(jié)論

目前，除進行臨床試驗的病例外，應(yīng)選用標準化療方案。不應(yīng)該無依據(jù)地隨意選擇幾種藥物拼湊成自擬的聯(lián)合化療方案給TNBC患者進行化療。當然，我們可能設(shè)想某些藥物的組合可能具有優(yōu)越性，但這種設(shè)想只有經(jīng)過仔細設(shè)計并認真組織實施的臨床研究所證實，才能成為新的、可應(yīng)用于臨床治療的方案，而且，通過隨機對照臨床研究，才能說明新擬的方案是否優(yōu)于原有的標準化療方案。

參考文獻：

[1]Bakha EA，EI-Sayed ME，Green AR．Prognostic markers in triple- negative breast cancer[J]．Cancer，2007，109(1):25-32.

[2]Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et a1．Immunohistochemieal and clinical characterization of the basal-1ike subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res，2008，10:5367-5374．

[3]Cleator S，Heller W，Coombes RC. Triple-negative breast cancer:therapeutic options[J]. Lancet Oncol， 2007，8(3):235-244.

[4]James CR，Quinn JE，Mullan PB，et a1．BRCAI，a potential predictive biomarker in the treatment of breast cancer[J]．Oncologist，2007，12(2):142-150.

[5]Bauer KR，Brown M，Cress RD，et a1．Descrip6ve analysis of estrogen receptor(ER)-negative，progesterone receptor(PR)-negative，and HER-2 negative ivasive breast cancer，the so-called triple- negative phenotype:A population-based study from the Califamin Cancer Registry[J]．Cancer，2007，109(9):1721-1728.

[6]Torrisi R，Balduzzi A，Ghisini R，el a1．Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative(hormone receptor negative and HER2 negatire)breast cancer with epirubicin，cisplatin，And infusional fluomuracil followed by weekly paclitaxel[J]．Cancer Chemother Pharmacol，2008，62:667-672.

[7]Liedtke C，Mazouni C，Hess KR，et a1．Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple negative breast cancer[J]．J Clin Oncol，2008，26:1275-1281.

[8]Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et al.Tripie negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res，2007，13（15）:4429-4434.

[9]何勁松，王先明，朱國獻，等．立體超選擇動脈灌注治療\"三陰\"乳腺癌的療效[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(2):297-299.

[10]Sirohi B，Arned M，Popat S，er al。Platinum based chemo-therapy in Tripie negative breast cancer[J].Ann Oncol，2008，19（11）:1847-1852.

[11]Cleator S，Heller W，Coombes RC. Triple-negative breast cancer: therapeutic options.[J].Lancet Oncol，2007，8(3):235-244.

[12]Kang SP， Martel M， Harris LN. Triple negative breast cancer: current understanding of biology and treatment options[J]. Curr Opin Obstet Gynecol， 2008， 20(1):40-46.

[13]Quinn JE， KennedyRD， Mullan PB， et al.BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis[J]. Cancer Res， 2003， 63(19): 6221-6228.

[14]Liedtke C，Mazouni C， Hess KR，et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple negative breast cancer[J]．Clin Oncol，2008，26(8):1275-1281.

[15]Carey LA， Dees EC， Sawyer L， et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J]．Clin Cancer Res，2007，13(8):2329-2934.

[16]Nunes JS， Tsunoda AT， Viana LS. Analysis of response to neoadjuvant chemotherapy (NCT) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel (AC- T) in triple negative locally advanced breast cancer (LABC) in Brazil[J]．J Clin Oncol，2008，26（4）:1155-1162.

[17]Geisler S，Lonning PE，Aas T，et al.Influence of p53 gene alterations and C-erb B-2 expression on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced breast cancer[J].Cancer Research，2009，61（6）:2505-2512.

[18]徐兵河，任先松，吳寧，等．蒽環(huán)類耐藥型乳癌治療策略[J]．中華腫瘤雜志，2007，29(4):241-244.

[19]周際昌，何斌，譚佳夢，等．實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M]．2版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:327-329.

[20]Caruba T，Cottu H，Misset JL，et a1．Gemcitabine-oxaliplatin Combination in heavily pretreated metastatic breast cancer:a pilot study on 43 patients[J]．Breast J，2007，13(2):165-171.

[21]左麗，張鳳春，徐迎春，等．吉西他濱聯(lián)合順鉑二、三線治療晚期三陰乳腺癌臨床觀察[J]．實用腫瘤雜志，2011，26(3):278-281.

[22]吳立新，黃玉霞，方月蘭，等．吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期三陰乳腺癌的臨床觀察[J]．安徽醫(yī)藥，2011，15(9):1149-1150.編輯/張燕