80例妊娠期亞臨床甲減臨床治療觀察

摘要：目的觀察應(yīng)用左甲狀腺素鈉片（L-T4，優(yōu)甲樂）治療妊娠期亞臨床甲減患者的藥物劑量調(diào)整及妊娠結(jié)局，從而合理的指導(dǎo)臨床治療。方法收集80例妊娠期亞臨床甲減且甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者作為治療組，給予L-T4治療，觀察孕早中晚期L-T4的使用劑量及隨孕周劑量的調(diào)整；并隨機(jī)選取同期產(chǎn)檢的正常孕婦100例作為對照組，隨訪觀察兩組妊娠結(jié)局有無差異。結(jié)果治療組使用推薦劑量的L-T4初治達(dá)標(biāo)率大于95 %；隨妊娠進(jìn)展約11.25%患者需增加藥物劑量；治療組與對照組妊娠結(jié)局比較無顯著性差異。結(jié)論妊娠期亞臨床甲減患者早期使用推薦劑量的L-T4治療達(dá)標(biāo)率高且劑量合適，定期監(jiān)測甲狀腺功能的變化及時調(diào)整劑量非常必要；治療后亞臨床甲減患者的妊娠結(jié)局與正常無顯著差異。

關(guān)鍵詞：亞臨床甲減；妊娠；左甲狀腺素; 妊娠結(jié)局

妊娠期亞臨床甲減（SCH）是指孕婦血清促甲狀腺激素（TSH）水平高于妊娠期特異參考值上限，而游離甲狀腺激素（FT4）在妊娠特異的參考值內(nèi)。妊娠期SCH可能導(dǎo)致早期自發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、貧血及糖代謝異常、妊娠高血壓綜合癥的發(fā)生率增加，并且有可能導(dǎo)致子代的智力減退等妊娠不良結(jié)局[1，2]。近年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)妊娠婦女中約有2%～5%存在亞臨床甲減，成為妊娠期的常見病[3]。我國的2012妊娠合并甲狀腺疾病診治指南推薦對于妊娠期SCH者，尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性者給予左甲狀腺素（L-T4）治療，并且給出了相應(yīng)的推薦劑量[4]。本研究觀察妊娠期SCH且TPOAb(+)患者給予L-T4替代治療的劑量及隨妊娠進(jìn)展的劑量變化，以及治療后妊娠結(jié)局是否能夠獲益。

1資料與方法

1.1一般資料選擇自2012年4月~12月在我院婦產(chǎn)科門診進(jìn)行常規(guī)檢查的孕婦，于孕6~12w行常規(guī)甲狀腺功能篩查，TSH在2.5～10mmol/L而FT4正常者診斷為妊娠期SCH，選擇TPOAb(+)患者80例作為治療組，同時隨機(jī)選取甲狀腺功能篩查正常的孕婦為對照組。所有病例既往均無甲狀腺疾病、糖尿病及其他自身免疫性疾病，同時排除雙胎妊娠。

1.2方法治療組均按照指南給予推薦劑量的L-T4治療，每4w檢測甲狀腺功能調(diào)整L-T4劑量，使得TSH盡快達(dá)到目標(biāo)值TSH0.1~2.5mmol/L(孕<12w)和TSH0.2~3mmol/L(孕>12w)。所有研究對象清晨空腹采靜脈血4ml，甲狀腺功能檢測及TPOAb檢測均使用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相應(yīng)試劑檢測。

1.3不良妊娠結(jié)局定義參照人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》（第7版）中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)錄入Excel數(shù)據(jù)庫，采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用x±s表示，計數(shù)資料用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基本情況比較治療組80例，平均年齡(30.25±4.52)歲，對照組100例，平均年齡(29.36±3.75)歲，兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 SCH患者初始治療達(dá)標(biāo)情況SCH患者80例，依據(jù)TSH值分為兩層，按照推薦劑量給予治療，總達(dá)標(biāo)率為96.25%，未達(dá)標(biāo)的3例TSH值均>4.5 mIU/l且TPOAb值>100IU/ml，見表1。

2.3 SCH患者隨孕周進(jìn)展劑量調(diào)整按孕周將妊娠分為三期，如表2，隨妊娠進(jìn)展L-T4的劑量有所增加，T1期初始劑量下有3例未達(dá)標(biāo)予增加25ug/d后達(dá)標(biāo)，T2期有3例增加，T3期有5例增加，共有11例患者在妊娠期有劑量調(diào)整，占11.25%，其中有2例在孕期有2次調(diào)整，見表2。

2.4妊娠結(jié)局觀察應(yīng)用頻數(shù)表資料的兩獨立樣本非參數(shù)檢驗方法比較SCH患者治療后與對照組妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，治療組的早產(chǎn)可能性相對較高，但無顯著性差異（P=0.057），其他如妊高癥、妊娠期糖尿病等不良結(jié)局均無顯著差異，見表3。

3討論

研究表明，妊娠期臨床甲減會增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險，包括孕早期流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓綜合癥、胎盤早剝、貧血的風(fēng)險增加，并且對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響[5]。妊娠期亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥、及單純甲狀腺自身抗體陽性均可能增加妊娠不良結(jié)局。依據(jù)美國甲狀腺學(xué)會（ATA）在2011年頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學(xué)會指南》及我國的大量相關(guān)研究資料，制訂的我國2012妊娠合并甲狀腺疾病診治指南，該指南推薦對于TPOAb陽性的亞臨床甲狀腺功能減退患者給予L-T4治療，并給出了推薦劑量；而對于TPOAb陰性者因無足夠證據(jù)，不反對亦不推薦給予治療[4]。

Abalorich M等[6]予甲減和亞甲減孕婦按照體重計算L-T4劑量，發(fā)現(xiàn)甲減者和亞臨床甲減者的達(dá)標(biāo)有效劑量分別為2.33， 1.2( TSH<4.2mu/l)，1.42 (4.2mu/l< TSH<10) ug/kg/d， 但操作非常不方便，且該研究樣本量較小。本研究對TPOAb陽性SCH孕婦按照指南推薦的固定劑量給予L-T4治療，即TSH2.5~8mmol/l者，L-T4起始劑量為50ug/d，TSH8~10mmol/l者，L-T4起始劑量為75ug/d，結(jié)果可見推薦的固定劑量的達(dá)標(biāo)率達(dá)到95%以上，且患者無明顯不良反應(yīng)，可見推薦的固定劑量治療SCH安全有效實用。隨妊娠進(jìn)展有11.25%的患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整才能維持治療達(dá)標(biāo)，故定期監(jiān)測甲狀腺功能非常重要，不能忽視。

高紅等對TPOAb性質(zhì)不明的妊娠SCH患者給予L-T4治療，觀察到未治療組的不良妊娠結(jié)局較治療組和正常對照組明顯增加，而給予治療組的妊娠結(jié)局得到改善，提示SCH使得妊娠不良結(jié)局增加，早期給予L-T4治療可使妊娠結(jié)局得到不同程度的改善[7]。而于曉會等[8]對妊娠SCH且不愿意接受治療的孕婦進(jìn)行跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)約1/3的患者甲功可恢復(fù)正常，2/3的患者在孕期監(jiān)測中至少有一次不能達(dá)標(biāo)，并且妊娠結(jié)局和新生兒指標(biāo)與對照組比較均無顯著性差異。在本研究中對TPOAb(+)患者給予L-T4治療后觀察發(fā)現(xiàn)最終的妊娠結(jié)局與正常對照無顯著差異，由于本研究未設(shè)立SCH未治療組，且樣本量較小，故不能枉然判斷妊娠結(jié)局無差異是否為治療后效應(yīng)。對于L-T4治療效果，目前尚無一項大型的RCT試驗可以證實SCH患者給予L-T4治療后可以獲益的報道，還有待大規(guī)模有意義的臨床試驗證實。

總之，本研究可看出妊娠期亞臨床甲減患者早期使用推薦劑量的L-T4治療達(dá)標(biāo)率高，固定劑量的L-T4治療較方便合適，定期監(jiān)測甲狀腺功能的變化及時調(diào)整劑量非常必要；治療后的妊娠合并亞臨床甲減患者的妊娠結(jié)局與正常無顯著差異。

參考文獻(xiàn):

[1] Emmy B， Rosa V， Jolande AL， et al. Significance of subclinical thyroid dysfunction and thyroid antoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review[J].Human reprodection Update，2011，17(5):605-619.

[2]朱冰，鄭桂英，張孟麗，等.妊娠期母體亞臨床甲狀腺功能減退對妊娠結(jié)局及胎兒的影響[J].中國婦幼保健. 2012，27(3):4308-4310.

[3] Andrade Lj， Cruz T， Daltro L， et al. Detection of subclinical hypothyroidism in pregnanct women with different gestational ages[J].Ara Bras Endocrinol Metabol，2005，49:923-929.

[4]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(5)354-374.

[5]Haddow JE， Palomaki GE， Allan WC， et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med，1999，341:549-555

[6]Abalorich M， Vazquez A， Alcaraz G， et al. Adequate levothyroxine doses for the treatment of hypothyroidism newly discovered during pregnancy[J].Thyroid. 2013， 23(11):1479-83

[7]高紅，佟彤，趙永鮮.左旋甲狀腺素對亞臨床甲狀腺功能減退癥妊娠的影響[J].臨床藥物治療雜志，2012，10(6):16-19.

[8]于曉會，范晨玲，騰衛(wèi)平，等.妊娠亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女甲狀腺功能變化的隨訪研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23(1)61-65.

編輯/申磊