去整合素-金屬蛋白酶17與腫瘤侵襲及轉移的研究

摘要：去整合素-金屬蛋白酶17是細胞外基質（ECM）降解過程中重要的酶類，參與多種病理過程，尤其是腫瘤的侵襲和遷移性方面。近年來，成為腫瘤治療的新靶點。本文主要從ADAM17的結構特點和功能，活性調節以及金屬蛋白酶抑制劑的應用前景等方面了解ADAM17與腫瘤侵襲和遷移的關系。

關鍵詞：ADAM17；腫瘤；侵襲；轉移

腫瘤的轉移特性是惡性腫瘤的基本生物學特性，癌癥發展的最重要轉折點就是轉移的形成。由于轉移是 \"隱秘\"過程，在體內發生，很難觀察。ADAM-17是近年來關于 \"細胞外基質的黏附和降解\"方面的熱點研究基因。本文將就此進行綜述和展望。

1 ADAM17的簡介

ADAM 17于1997年被發現，最初被認為是TNF-a釋放酶而被發現，所以又被稱為腫瘤壞死因子轉換酶（TACE)[1]。ADAM 17基因位于人的第2號染色體（2p25）.ADAM 17蛋白從N基端到C基端，依次為信號區域(1-17aa)，前調控區域(18-214aa)、金屬蛋白酶區域(215-473aa)、去整合素區域(474-572aa)、富半胱氨酸區域(603-671aa)、跨膜區域0672-694aa)、上皮因子區域和胞內區的細胞表面糖蛋白區域(695-894aa)[2]。其主要功能是：通過切割位于細胞膜生理部位的蛋白或肽的外域，使它們溶于水，成為生物活性因子 調節膜內蛋白水解，ADAM-17還可通過切割Notch受體和EGFR的配體，調節膜內蛋白，例如早衰蛋白、HB-EGF和神經調節素，從而調節膜內蛋白水解調節受體間信號傳導: EGF， HB-EGF， AR和TGF- a等配體在受體間信號傳導起著非常重要的作用，在不同的病理生理過程中也都受到ADAM 17的調節[3]，ADAM 17在調節受體間信號傳導方面發揮作用。

2 ADAM17在腫瘤中的表達

近年來，許多研究都已表明ADAM17在人類多種腫瘤呈陽性高表達，并促進腫瘤的侵襲轉移過程。劉宏武等[4]，通過采用 Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ和ＩＨＣ方法檢測５０例食管鱗癌及對應的正常食管黏膜中ＡＤＡＭ１７蛋白的表達。提示ＡＤＡＭ１７可能與食管癌癌細胞的失控性增殖有關，并參與食管癌細胞的侵襲轉移及遠處傳播機制。ＡＤＡＭ１７蛋白的高表達有可能成為判斷食管鱗癌轉移及預后的標志物。同時，ADAM17在正常肝細胞中呈現低或者陰性表達，而在肝癌細胞HepG2中呈現高表達，提示該基因在肝癌進展中發揮了重要的作用。有研究表明，ADAM 17可以脫落雙調蛋白 TGF-a等多種 EGFR的配體并活化 EGFR，從而提高肺癌和乳腺癌細胞的增殖和細胞運動能力。張艷等[5]也認為ADAM17 可能參與膠質瘤的發生和發展的過程，ADAM17在膠質瘤中的表達同其病理學分級有密切關系，即ADAM17的表達與膠質瘤的惡性程度呈正相關，分化好的膠質瘤中 ADAM17表達陽性率低，而分化差的膠質瘤中陽性率高。

3 ADAM17與腫瘤侵襲轉移的關系

茅翔，等[6]發現ADAM 17的表達可能與孤立性大肝癌（HCC）惡性程度密切相關，ADAM 17可能通過脫落細胞因子和提高腫瘤細胞運動能力從而促進HCC細胞的侵襲和轉移。研究發現[7－9]在前列腺癌、胃癌、結腸癌、頭頸部癌及腦膠質瘤等中均存在著ADAM-17表達的明顯上調，并與腫瘤侵襲性行為相關。Klein等[10]發現ADAM 17在轉移到骨髓中的單個癌細胞中高表達，章建國等研究發現，ADAM-17在涎腺腺樣囊性癌（SACC）中發揮著促進癌組織生長并介導SACC 侵襲和轉移的作用，導致SACC遠期復發和遠處轉移。

4靶向治療藥物與基質金屬蛋白酶抑制劑

由于很多鋅離子依賴性金屬蛋白酶(ADAMs，MMPs和ADAMTSs)有很高的關聯性并且它們的活性區存在相似性，作用于ADAMS的藥物同時可以作用于其它ADAMS和MMPs家族成員。近年來，熱門的RNAi技術有著無可比擬的優勢。M erchant等[11]發現WAY-022可抑制HCA-7的DNA復制和生長，與mAb或(和)TKI聯合使用效果更加，認為EG FR的關鍵部位包括細胞表面配體切割、配體和受體結合以及RTKs激活，針對不同靶點包括ADAM17的聯合治療提高了療效，同時劑量的減少可減輕副作用。抑制ADAM17潛在的抗腫瘤的抑制劑有待解決的是特異性的問題。已經證實 ErbB途徑通過多種途徑作為抗癌藥物的靶點， 而 ErbB配體的活化， 即胞外功能區的脫落， 現已成為 ErbB 途徑新藥研制的靶點， 因此， 針對ADAM的靶向策略將成為抗 ErbB途徑的重要補充。

5前景與展望

目前，EGFR、VEGF 等靶向治療藥物已取得滿意的臨床療效;由于該家族成員眾多， 結構復雜， 不同成員在不同腫瘤的表達中存在差異，因此，還處于起步階段的ADAM17抑制劑，需進一步明確其促腫瘤作用[12]，特別是對信號轉導途徑的研究， 從而有望使 ADAM 17成為臨床中新的觀察和治療指標。

參考文獻:

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編輯/申磊