硫胺素對糖尿病腎病的影響

摘要：硫胺素作為轉酮醇酶，丙酮酸脫氫酶和α酮戊二酸脫氫酶的輔酶，在體內糖代謝起著最基本的作用，在糖尿病患者體內硫胺素水平和硫胺素依賴酶活性減低。有研究證明硫胺素及其衍生物可以防治高血糖的損害，降低尿微量白蛋白。補充硫胺素對糖尿病腎病早期有重要的作用。

關鍵詞：硫胺素；糖尿病腎?。荒蛭⒘堪椎鞍?/p>

糖尿病腎病DN是糖尿病微血管病變的常見并發癥，是導致終末期腎病發生的主要原因之一。目前除了ACEI、ARB及少量抗氧化劑，對于DN目前尚無特效治療方法，故預防其發生發展尤為重要。實強化降糖治療可以延緩遠期微血管并發癥的發展，但是其發生嚴重低血糖的風險明顯增加。近年來硫胺素與DM的關系廣受關注，在此總結硫胺素與DN之間的關系。

1硫胺素在體內的代謝及檢測

硫胺素是水溶性的維生素，在人體內的存在形式為游離硫胺素和硫胺素的衍生物-單磷酸鹽硫胺素（TMP）、焦磷酸硫胺素（TPP）和三磷酸硫胺素（TTP）。其中最重要的是TPP，約占硫胺素總量的90%。硫胺素體內不能合成，必須由外源攝取，高濃度時為被動擴散，低濃度時為主動轉運[1]，由載體介導通過硫胺素轉運蛋白-1（THTR-1）和硫胺素轉運蛋白-2（THTR-2）分布到全身及組織，在焦磷酸硫胺素激酶（TPPK）的作用下轉變成TPP。生物半衰期為9~18d，參與體內的代謝后由尿液排出，少量隨汗液排出。

傳統實驗室是通過檢測紅細胞硫胺素轉酮醇酶活性（TPP效應）或檢測血中或尿中排泄的硫胺素評估，但受多種因素的影響，且缺乏統一參考范圍。近年來采用高效液相色譜法（HPLC）直接測定組織或體液中硫胺素含量的方法國外廣泛應用[2]。

2硫胺素與DM之間的關系

2.1遺傳與營養因素DM遺傳基礎為染色體1q23.3上的SLC19A2基因突變，該基因編碼高度相關的硫胺素轉運體，從而導致細胞內錯誤的硫胺素轉運和硫胺素缺乏。硫胺素是轉酮醇酶（TK）、丙酮酸脫氫酶（PDH）、α-同戊二酸脫氫酶（α-GDH）的輔酶，這些酶是參與糖代謝的重要酶，在細胞內葡萄糖代謝增加檸檬酸循環起著最基礎的作用。硫胺素攝入不足、機體吸收利用障礙及各種原因引起的需要增加等均可能引起硫胺素缺乏。硫胺素作為輔因子調節編碼酶基因表達，硫胺素缺乏降低轉酮醇酶和丙酮酸脫氫酶的mRNA水平[3]。

2.2高血糖對硫胺素的影響早期文獻報道健康志愿者在高糖狀態下（如高糖飲食，DM，懷孕期）發現有36%~47%的人硫胺素缺乏[4]。有研究顯示與正常人相比，T1DM和T2DM中硫胺素水平分別下降了76%和75%[5]。硫胺素在腎小球近端小管重吸收，在DM患者中可能因為近端小管內皮細胞結構損害和代謝功能紊亂而引起硫胺素重吸收減少，同時尿量增多導致硫胺素排泄增加。實驗證明鏈脲霉素（STZ）誘導的DM大鼠血漿硫胺素水平較正常對照組明顯降低，前者硫胺素的清除率是后者的8倍，與腎小管重吸收硫胺素減少相關[6]。

2.3硫胺素在DM中的作用近期臨床研究發現DM患者血漿硫胺素低于正常下限值，在DM患者中存在大范圍的硫胺素缺乏。硫胺素含量較高的高纖維食物飲食能夠降低餐后血糖，其可能原因之一是高纖維食物吸收代謝緩慢，其次也可能應為硫胺素含量較高有利于胰島素的合成與分泌。胰腺含有高水平的硫胺素，硫胺素缺乏導致胰島素的合成和分泌受損，大鼠試驗顯示低硫胺素飲食引起胰島素分泌減少14%并且減少葡萄糖跨膜轉運[7]。

3硫胺素與DN的關系

3.1 DN的發病機制糖尿病腎病是DM常見的并發癥，其特征是蛋白尿的發生發展并形成終末期腎病。DN最早期的表現是血流動力學的異常，腎小球濾過率的升高及輕微的血流速度的增加是其特征性改變。DN早期的高濾過及腎小球高濾過壓是高血糖介導的微動脈阻力變化的結果。高血糖導致血管基底膜的增厚和細胞外基質沉積是DM機體幾乎所有組織的一種早期結構異常。

公認的DM并發癥機制有四個不同的生化途徑，增加多元醇通路，晚期糖基化終末產物（AGEs)的形成，激活蛋白激酶C（PKC）和己糖氨通路。DM高血糖濃度引起磷酸丙糖積累是導致DN發生發展的生化功能紊亂的扳機，磷酸丙糖的積累增加甘油二酯從頭合成和PKC活性、氧化應急及線粒體功能紊亂，伴隨氨基己糖途徑的激活，丙酮醛的積累和AGEs的形成，AGEs的形成是DM微血管并發癥公認的危險因子。細胞內AGEs的形成可改變血管內皮細胞的功能，腎小球的AGEs可誘發腎小球漿膜膠原分子的過度鉸鏈，在DN早期能導致系膜擴張和腎小球硬化，加速DN的發展。有資料表明血漿AGEs水平與DM的血管病變的嚴重程度是相關的。氧化應激會導致生物大分子的氧化損傷，活性氧可以通過激活PKC信號轉導系統導致各種病理生理過程。PKC可以引起血流動力學異常、血管通透性增加及細胞外基質沉積。己糖氨通路是機體正常的糖代謝途徑之一，但其病理性活化干擾了胰島素促進的葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）轉位，抑制了細胞對葡萄糖的利用，在DM及其并發癥中扮演了重要角色。

3.2硫胺素缺乏的原因DM臨床研究顯示，DM患者較正常對照組血漿硫胺素和硫胺素單磷酸鹽有明顯降低，而且與尿蛋白量呈負相關[8]，尿硫胺素水平DM組高于正常組。實驗和臨床研究表明DM患者硫胺素的代謝清除被干擾，腎臟組織特異性的硫胺素減少。DM患者硫胺素缺乏的機制尚不完全清楚，多集中于DM患者存在組織中硫胺素轉運蛋白的異常表達 。研究發現DM患者與正常人相比紅細胞和單核細胞上的THTR1表達增加，而腎小管上皮細胞則不同THTR1的表達減少[9]，硫胺素的重吸收發生在近球小管由THTR-1和THTR-2介導。動物試驗顯示DM鼠腎小管上皮細胞對硫胺素的重吸收功能受損，尿量增多，尿中硫胺素含量增多。高糖條件下腎小球氨基己糖信號途徑增加可能會阻止THTR-1和THTR-2基因編碼及蛋白表達。臨床研究也顯示DM患者硫胺素的腎臟清除率和排泄分數增加并與近端腎小管的重吸收受損有關，因此硫胺素缺乏可能是腎小管受損的早期標志。

3.3大劑量硫胺素對DN的作用DM患者在持續高血糖狀態下體內活性氧自由基產生增多。近年研究發現氧自由基產生過多對DM腎小管病變起著重要作用，近端小管上皮細胞是氧自由基損傷的主要靶細胞。硫胺素能夠降低多元醇代謝途徑的關鍵酶醛糖還原酶（AR） mRNA的表達活性，山梨醇濃度，同時在人內皮細胞中增加轉酮醇酶的表達活性。在DM實驗，補充大劑量的硫胺素能夠阻止蛋白糖化、氧化和硝化產物的組織積累并增加尿排泄[11]，增加腎小球轉酮醇酶的表達，抑制高糖狀態下生化功能紊亂途徑，降低PKC活性、蛋白非酶糖化和氧化應激[12]。在DM鼠模型，大劑量的硫胺素能夠強烈抑制微量蛋白尿的發展，同時降低PKC的活性，蛋白糖基化，和氧化應急。硫胺素的補充能夠阻止并逆轉早期DN，逆轉蛋白尿的增加。

尿微量白蛋白檢測是當前國內外公認的DM早期腎病診斷的最佳生物指標。 尿白蛋白增加不僅反映了腎小球功能受損，也反映了腎小管重吸收功能受損。動物實驗顯示大劑量的硫胺素治療能夠增加腎小球轉酮醇酶的表達，增加磷酸丙糖的轉化，并且強烈抑制尿微量白蛋白的發展，抑制AGE的積累從而阻止初期DN[11]。硫胺素能夠促進DM患者血管內皮舒張，在2型DM患者每日攝入硫胺素對內皮祖細胞水平循環和血管內皮功能有積極作用[13]。Riaz S等研究顯示，2型DM患者在接受6個月的大劑量硫胺素治療后尿白蛋白水平減少34%。

據資料統計，從微量蛋白尿發展至臨床蛋白尿病程平均為9年，在明顯蛋白尿出現之前適當的干預治療仍能逆轉白蛋白尿和DN的進展。硫胺素對機體的代謝具有重要的作用，可以減少尿蛋白的排泄，延緩DN的發生發展。

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編輯/哈濤