腫瘤壞死因子與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系

摘要：>50%的原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫因素有關(guān)。母胎界面的免疫耐受對維持正常妊娠至關(guān)重要。TNF-α是機體重要的炎癥和免疫調(diào)節(jié)因子，越多的證據(jù)認為，TNF-α與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）密切相關(guān)。探討TNF-α在URSA 中的可能作用。

關(guān)鍵詞：TNF-α；原因不明；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

1原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是臨床上常見的難治性的不育癥。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因非常的復(fù)雜， 涉及婦產(chǎn)科學、遺傳學、流行病學、職業(yè)醫(yī)學、免疫學、血液及內(nèi)分泌學等多個學科[1]。給人類生殖健康帶來了嚴重的影響。研究表明，細胞因子在生殖活動中起重要作用。在妊娠早期，一定量的細胞因子，對妊娠的維持具有重要作用[2]。但是，如果過多表達則不利于胎盤和胚胎的生長，胚胎著床受阻造成流產(chǎn)[3]。本文擬從血清腫瘤壞死因子探討其與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系，闡明其檢測的意義。

2原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫因素有關(guān)

近年的研究表明，>50%的原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫因素有關(guān)。母胎免疫調(diào)節(jié)異常，造成母體對胎兒的免疫排斥可能是其原因之一。母體內(nèi)各種細胞因子、激素及蛋白類物質(zhì)構(gòu)成的旁分泌或自分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的平衡對胚胎的生長發(fā)育極為重要。正常妊娠時，母體對胎兒-胎盤組織不發(fā)生排斥，這種特殊的免疫狀態(tài)，與母胎界面胚胎外滋養(yǎng)層細胞和母體蛻膜中免疫活性細胞的相互作用以及母體免疫系統(tǒng)的應(yīng)答反應(yīng)和調(diào)控平衡密切相關(guān)。其中，TNF-α是重要的炎癥和免疫調(diào)節(jié)因子，具有重要的生物學功能；在妊娠組織中以自分泌和旁分泌形式來調(diào)節(jié)子宮的活動，從而參與各種生理病理過程[4]。

3 檢測血清TNF-α預(yù)測患者流產(chǎn)的可能

TNF-α是一種多組織來源的多功能細胞因子，主要是由巨噬細胞分泌產(chǎn)生。它主要由免疫系統(tǒng)中的單核-巨噬細胞、Th1細胞、NK細胞等表達，許多學者發(fā)現(xiàn)TNF-α對生理病理妊娠具有大的影響，在生理情況下，適量分泌TNF-α可以調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞正常的增值、分化和凋亡，可以促進婦女的能量代謝及胚胎的發(fā)育，能提高孕激素及絨毛促性腺激素的合成，并刺激細胞滋養(yǎng)細胞層生成u PA，有利于蛻膜細胞外基質(zhì)的降解及胎盤的植入，對妊娠的維持有重要的作用[5]，在病理的情況下可能有如下機制，TNF-α：具有巨噬細胞和中性粒細胞趨化作用，它作為一種有力的誘導劑使增加IL-8的合成和釋放，當有感染時，TNF-α可以通過上調(diào)凝血酶原的表達，從而啟動內(nèi)源性凝血過程，造成胎盤絨毛血管血栓形成，乃至胎盤梗死。TNF-α可以促進黃體功能退化，P激素合成的下降，當某種原因引起外周血中TNF-α增加時，可使孕酮生成減少，內(nèi)分泌紊亂而導致流產(chǎn)。TNF-α可以促進絨毛膜和蛻膜中前列腺素E2的合成和分解，并可刺激蛻膜及羊膜細胞分泌釋放PGE2，引起子宮平滑肌收縮從而導致流產(chǎn)[6]。TNF-α可促進PGF2α產(chǎn)生，PGF2α除是公認的溶黃素外，還可刺激子宮收縮而引起流產(chǎn)。PGF2α對于維持母體正常妊娠時的黃體水平十分重要，TNF-α能與滋養(yǎng)細胞中的TNF-R結(jié)合而限制滋養(yǎng)細胞的生長，其生理功能可能是參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞的凋亡，很多事實證明， 滋養(yǎng)層細胞凋亡過多往往與URSA、早產(chǎn)和FGR 等并發(fā)。Abrahams 等人[7]研究發(fā)現(xiàn)， 妊娠并發(fā)癥的滋養(yǎng)層細胞異常凋亡往往由宮內(nèi)感染引起， TNF-α在胎盤中的高表達可能會在介導滋養(yǎng)層細胞的凋亡過程中起重要作用[8]過量的TNF-α可造成胎盤細胞的損傷。對蛻膜、臍靜脈血管內(nèi)皮細胞有毒性損害并促進分泌微粒子（MPS），它通過活化組織因子VII 而激活凝血過程促血栓形成，從而導致胎盤絨毛功能障礙，影響絨毛發(fā)育正常；激發(fā)Th1 型免疫反應(yīng)，排斥胚胎組織等，Mueller[9]對390例習慣性流產(chǎn)的孕婦血清標本進行了檢測，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦血清中TNF-α水平明顯高于那些成功妊娠的孕婦，也有研究結(jié)果與之相似，且發(fā)現(xiàn)難免流產(chǎn)婦女高于先兆流產(chǎn)婦女，提示TNF-α異常升高與流產(chǎn)有很大關(guān)系。國外學者To rhinsky等[11]也發(fā)現(xiàn)，在蛻膜中有過量的TNF-α表達，流產(chǎn)率高的孕鼠胎盤中TNF-α表達顯著高于對照組，且當母胎界面TNF- α表達下降是孕鼠流產(chǎn)率也隨之下降。因此，檢測血清TNF-α值可以預(yù)測患者流產(chǎn)的可能。

4結(jié)論

總之，免疫功能異常在早期自然流產(chǎn)發(fā)病機制的某些關(guān)鍵環(huán)節(jié)中占有重要的地位，細胞因子作為重要的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著廣泛的生物學作用，腫瘤壞死因子的應(yīng)用具有良好的前景，但尚待深入研究。找到對URSA 更具有針對性、更安全有效的治療方法，為對其免疫治療提供新思路。

參考文獻：

[1]徐又先，陳廣莉，明芳，等.檢測外周血炎癥反應(yīng)產(chǎn)物在原因不明早期流產(chǎn)中的意義[J].實驗與檢驗醫(yī)學，2010，28(5):447-448.

[2]Schafer- S om i S. Cytok ines du ring early pregnancy of mamm als: a review. Anim al Rep rodS c，i 2003，75:73-94.

[3]Carp H. Cytok in es in recurren t m iscarriage.Lupu s，2004，13:630- 634.

[4]李學文，秦玲，李雪蓮.血清TNF-α 與早期自然流產(chǎn)關(guān)系的研究[J].中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學專業(yè)，2010，12(19).

[5]王霞，董素芹.血清sHLA-G及TNF-α水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性分析[J].淮坊醫(yī)學院學報，2010，32(5):354-356.）

[6]琳優(yōu)雅.先兆流產(chǎn)孕婦血清學細胞因子變化[J].中國生育健康，2008，19(1):52-53.

[7]Abrahams VM，Bole-Aldo P，Kim YM，et al. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by TLRs [J]. J Immunol，2004，173（7）:4286-4296.

[8]Daher S，de Arruda Geraldes Denardi K，Blotta MH，et al.Cytokines in recurrent pregnancy loss[J]. J Reprod Immunol，2004，62（1/2）:151-157

[9]Mueller EG，Mallmann P，Neppert J，et al.Immunogenetic and serological investigations in nonpregnant and in pregnant women with a history of recurrent spontaneous abortions[J].German RSA/IVIG study Group.J Reprod Immunol，1994，27(2):95-109.

[10]Corvodsky M，Zem lyak I，O renstein H，et a.lTNF- α massegeRNA and protein expressionin the uterp lacetal un it ofm icew ith pregnancyloss. J Imm uno，l 1998: 160.

[11]Torh insky A，M ark ert UR，Toder V. TNF- a-lpha- m ed iated stress indu ced early pregnancyloss a possib le role of leukerm ia inh ib itory factoC hem Imm unolA llergy，2005，89( 8):62-71.

編輯/張燕