2013年度江蘇省藥品生產企業新版GMP認證檢查缺陷項目分析

王金偉，陳永飛

江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心，南京 210002

2013年度江蘇省藥品生產企業新版GMP認證檢查缺陷項目分析

王金偉，陳永飛

江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心，南京 210002

對江蘇省藥品生產企業在2013年新版藥品GMP認證檢查中存在的缺陷項目進行分析，為藥品監管部門的認證檢查、日常監管和藥品生產企業完善GMP工作提供參考。

GMP；認證檢查；缺陷項目

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（簡稱新版GMP）是適用于制藥行業的強制性標準。據國家食品藥品監督管理局對藥品生產企業的要求，現有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到新版GMP要求，其他類別藥品的生產企業均應在2015年12月31日前達到要求。我省自2011年起實施新版GMP認證?，F對2013年新版GMP認證檢查中發現的缺陷構成情況及高頻次出現的缺陷進行分析，找出企業在實施GMP過程中存在的共性問題，并提出相應的對策。

1 總體情況

2013年，我中心共對126家企業進行了155次新版GMP認證，現場檢查通過率為100%，檢查組共發現缺陷1462條，其中嚴重缺陷0項，主要缺陷31條，一般缺陷1431條，詳見圖1?！端幤飞a質量管理規范認證管理辦法》規定：嚴重缺陷指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷；主要缺陷指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷；一般缺陷指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

2 主要缺陷情況分析

2.1 概述

圖1 認證檢查缺陷項目分布圖

31條主要缺陷涉及24家企業，占申請GMP認證企業數的19%。6條主要缺陷出現在5家中藥飲片生產企業，占17家飲片認證企業的29.4%。2條主要缺陷出現在2家醫用氧生產企業，占5家醫用氧認證企業的40%。9條主要缺陷出現在8家原料藥生產企業，占73家原料藥認證企業的11.0%。中藥飲片產企業、醫用氧、原料藥出現主要缺陷的比例顯著高于平均水平。

31條主要缺陷中出現頻次最高的是確認與驗證，共7條，占主要缺陷的22.6%；其次，機構與人員、文件管理，各6條，各占19.4%；還有廠房與設施、質量控制與質量保證均為4條，占12.9%。

2.2 確認與驗證方面缺陷

企業在確認與驗證方面的主要缺陷表現在兩個方面：①關鍵設備確認、清潔驗證或是工藝驗證工作沒有做；②確認或驗證的項目和內容不全，數據不完整。該類別缺陷占主要缺陷總數的比例為22.6%，相較2012年13.8%的數據，呈遞增的趨勢，需要引起藥品監管部門的注意。究其原因，仍是企業重視不夠，特別是人員資質不高、管理水平較低的企業，沒有認識到確認與驗證對于確保持續穩定生產出符合要求產品的重要性。見表1。需要說明的是表1中“缺陷項目”指的是不符合新版GMP具體條款要求的缺陷編號。

表1 確認與驗證主要缺陷項目

2.3 機構與人員方面缺陷

企業在機構與人員方面的主要缺陷表現在三個方面：①培訓效果較差；②人員資質不符合要求；③人員配置不足，個人承擔的職責過多。

表2 機構與人員主要缺陷項目

從表2還可以看出，6條主要缺陷中，中藥飲片和原料藥、制劑生產企業各出現2條，但結合2013年度相關生產企業認證數，可以得出兩個結論：①中藥飲片生產企業依然輕視培訓工作，普遍存在培訓針對性不強和培訓效果較差的情況；②個別原料藥、制劑企業由于經濟效益差，關鍵人員資質不符合要求，人員配置不齊，且不將培訓工作落到實處，在1998版藥品GMP證書到期前抱著僥幸心理申請2010版GMP認證，懷有“闖關”的心態，這一動向需要引起藥品監管部門的警惕。

2.4 文件管理方面缺陷

企業在文件管理方面的主要缺陷表現在兩個方面：①批生產記錄設計的內容不完整，未能根據工藝規程合理設計，缺少相關操作內容；②工藝規程內容不全，缺少工藝參數，或者工藝規程與現行其他文件要求不一致。從表3可以看出，中藥飲片生產企業在文件管理方面普遍存在此類問題。此外，中藥提取物、中藥制劑的生產企業在文件管理方面易出現主要缺陷。

表3 文件管理主要缺陷項目

2.5 廠房與設施方面缺陷

企業在廠房與設施方面的主要缺陷表現在三個方面：①廠房、設施、設備沒有合理設計與布局，不能有效防止污染、交叉污染、混淆和差錯；②設施選擇不合理，不便于清潔；③產塵操作間缺少除塵設施。

從表4可以看出：①個別原料藥、無菌原料藥生產企業忽視設施應便于清潔的要求，不重視產塵操作間的除塵設計和除塵效果；②部分醫用氧生產企業原先是生產工業氧的，缺乏GMP理念，拼湊上馬，廠房未能合理布局和改建；③個別生產含激素類制劑的企業，在清潔驗證不充分的前提下，缺少專門取樣、稱量功能間,不能有效避免交叉污染。

表4 廠房與設施主要缺陷項目

2.6 質量控制與質量保證方面缺陷

企業在質量控制與質量保證方面的主要缺陷表現在三個方面：①物料和產品檢驗不符合要求，表現為部分檢驗方法未確認和檢驗原始記錄不全；②取樣管理不規范，如使用未經處理的樣品容器而影響檢驗結果；③標準品、對照品管理不規范，多次使用的自制對照品未通過定期標化證明其效價或含量在有效期內的穩定，從而影響檢驗結果，風險很高。見表5。

表5 質量控制與質量保證主要缺陷項目

需要說明的是，對于新取得藥品批準文號就申請GMP認證的原料藥，現場檢查時會關注其自制工作標準品或對照品的管理，企業應完善相關質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程，建立健全標化記錄。

3 一般缺陷情況分析

3.1 概述

1431條一般缺陷中設備管理方面共265條，占缺陷總數的18.5%，見表6；文件管理方面共252條，占缺陷總數的17.6%，見表7；質量控制與質量保證方面共231條，占缺陷總數的16.1%，見表8。

和2012年的一般缺陷相比，上述設備、文件管理、質量控制與質量保證缺陷類別的位次排名有些變化，但所占缺陷總數的比例變化不大，根本原因依然是：①企業沒有認識到設備在GMP實施中扮演的重要角色，同時國內制藥設備的制造水平不能滿足制藥企業的發展需求，如設備的設計、材質、精度、易于清洗等方面；②企業忽視文件管理對于質量保證體系的重要性，文件缺乏詳細內容和可操作性，不符合生產實際需求；③企業未認真學習新版GMP關于質量控制實驗室管理方面的規定，相關工作不符合規范要求。

表6 設備管理一般缺陷項目

表7 文件管理一般缺陷項目

表8 質量控制與質量保證一般缺陷項目

3.2 設備管理方面缺陷

企業在設備管理方面的一般缺陷表現在五個方面：①設備預防維護工作不到位，故障設備沒有維修，如某廠片劑車間包衣降塵處理裝置、室外管道未及時維護；原料藥綜合車間潔凈區離心機內部銹蝕，未針對性制定預防維護計劃。②設備和檢驗儀器使用日志管理不符合要求，如藥品生產設備使用日志未記錄藥品規格、批號，部分設備如料斗清洗機、稱量工序未建立使用日志。③設備清潔不徹底或者清潔規程內容不符合要求，如某廠固體制劑車間已清潔的萬能高速粉碎機有物料殘留，清潔規程未規定設備可拆卸部件的清洗要求。④現有設備存在不方便操作、清潔、維護的問題，如某廠原料車間進入潔凈區的物料管道不便于清洗，制粒干燥工序輸送泵使用的密封材料為生膠帶，選材不合理。⑤校準管理不符合要求，存在缺少校驗標識、校驗超過有效期、校準的量程范圍未涵蓋實際生產的使用范圍。以上看出，人為因素造成的缺陷占大多數，說明員工的責任心和規范操作的意識不強，仍須加強培訓和管理。

3.3 文件管理方面缺陷

企業在文件管理方面的一般缺陷表現為：未根據工藝規程或結合實際生產操作來設計批生產記錄，記錄缺少部分內容，文字不確切、不清晰、不易懂，可操作性較差，如空調系統操作規程未規定初、中效過濾器更換后記錄初始壓差值；壓片工序片重差異QA的確認過程、粘合劑制備用攪拌勺、打漿桶等器具的干燥過程缺少記錄。這是很多企業普遍存在的問題，應高度重視文件對生產的指導性地位，清醒地認識到文件是整個質量管理體系的基礎，也是自檢、審計和認證檢查的依據，結合生產實際對相關文件進行梳理，避免出現文件和操作兩張皮的現象，真正做到“記我所做的”、“做我所寫的”。

3.4 質量控制與質量保證方面缺陷

企業在質量控制與質量保證方面的一般缺陷集中在藥品檢驗，表現為四個方面：①試劑、試液、培養基和檢定菌的管理不規范，如缺少大腸埃希菌菌種甘油管的制備及數量、菌種復蘇、操作人、使用數量等信息，樣品分樣和穩定性考察未建立臺賬。②檢驗記錄內容不全或記錄不規范，如純化水電導率測定記錄缺少儀器型號、編號、溫度，不揮發物缺少恒重過程，缺少檢驗環境的溫濕度記錄。③取樣管理不規范,如取樣人員未經授權，取樣標準操作規程未規定取樣器具、存放樣品容器的類型和狀態、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識等。④標準品、對照品管理不規范，如未按規定貯存，缺少適當的標識。

4 結論及建議

2013年新版藥品GMP認證的平均缺陷數為9.43條，平均每次檢查發現的缺陷數少于10條，和新版藥品GMP實施前10條左右的數據相差不大，且遠低于美國FDA或者歐盟藥監部門對我省企業認證檢查時發現的平均缺陷數。

新版藥品GMP和1998版相比，內容上有很大豐富，僅從通則的具體條款上來看，新版藥品GMP為312條，1998版GMP為85條，條款數增加將近3倍。按常理推斷，當規范的標準提高和內容更具體時，發現的問題應該更多，但結果是基本持平，甚至略少。

針對此問題，排除企業認真實施GMP的原因外，還有三個方面值得思考：①檢查員自身須加強學習，提高業務水平，增強發現問題和分析問題能力。②現場檢查中發現的問題應全部體現在檢查報告中，即使企業針對現場檢查發現的問題及時整改的，也應該在檢查報告中詳細說明。③藥品監管部門、檢查員和企業都應轉變理念，不要以缺陷數的多少來評估GMP實施水平，要依據藥品質量風險管理從整體質量體系上來判斷是否符合新版藥品GMP的要求。

Analysis on the Instance of Revised Drug GMP Certification Inspection for Jiangsu Province in 2013

WAN Jing-wei,CHEN Yong-fei
Jiangsu Center for Drug Evaluation ＆ Certification,Nanjing 210002

In this article,we analyzed the defective items observed in revised drug GMP certification inspection of pharmaceutical manufactures for Jiangsu Province in 2013．This research aims to provide reference for certification inspection,daily supervision and improving GMP work.

GMP;certification inspection;defective items

R951

A

1673-7806（2014）06-574-04

王金偉，男，主管中藥師 E-mail:13951882291@139.com

2014-03-12

2014-07-31