臨床藥師參與逆轉1例低分子肝素鈣致CRRT患者大出血的案例分析

徐航，李波霞，唐無忌，王文公，葛衛紅

1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2蘭州大學第一醫院藥劑科，蘭州730000；3中國藥科大學，南京 210009；4南京大學醫學院附屬鼓樓醫院心胸外科，南京 210008

臨床藥師參與逆轉1例低分子肝素鈣致CRRT患者大出血的案例分析

徐航1，李波霞2，唐無忌3，王文公4，葛衛紅1

1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2蘭州大學第一醫院藥劑科，蘭州730000；3中國藥科大學，南京 210009；4南京大學醫學院附屬鼓樓醫院心胸外科，南京 210008

CRRT；抗凝逆轉；臨床藥師

連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）中管路凝固，不但會影響濾過效果而且可能會激發級聯反應。抗凝方案影響血濾效率、出血、管路凝固和管路壽命。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是臨床常用的抗凝藥物，具有量效關系較穩定、半衰期長、血小板減少癥發生率低等優點。LMWH的監測方法、重度腎功能不全患者使用LMWH是否恰當、患者出血風險高時CRRT的抗凝方案等均是近年醫藥界研討的熱點。本文結合一例慢性腎臟病5期合并冠心病、搭橋術后CRRT引起大出血來討論上述問題。

1 病歷摘要

患者，男，49歲，因“劍突下不適4天”入院。體重66 kg，身高174 cm。入院診斷：①急性非ST段抬高型心肌梗死；②心功能Ⅲ級（Killip分級）；③慢性腎臟病5期。患者入院后完善術前檢查，于2013年11月18日在全麻、非體外循環下行“冠狀動脈旁路移植”術，術后給予腸內營養混懸液（TPF）作營養支持，阿司匹林腸溶片抗血小板，阿托伐他汀鈣片穩定斑塊等治療。12月12日晚患者突發呼吸、心跳驟停，經積極搶救，行胸腔穿刺引流后恢復生命體征。當日檢查腎功能：Bun 20.6 mmol·L-1，Cr 409 μmol· L-1，K 4.72 mmol·L-1；血常規Hb 79 g·L-1；凝血檢驗：凝血酶原時間（PT）13.5 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）58.4 s，凝血酶時間（TT）16.7 s。12月14日行CRRT并采用LMWH 4100 IU qd皮下注射抗凝。12月15日患者出現右側血性胸腔積液2650 mL，血常規：Hb 56 g·L-1；凝血四項：PT 19.5 s，APTT不凝，TT不凝；血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）：凝血因子反應時間（肝素酶杯）R（K）129.2 min，提示肝素類抗凝物質過量，應用肝素酶后，凝血因子反應時間（普通杯）R（H）9.6 min，最大振幅MA 48.9 mm，提示血小板功能減低。

臨床藥師分析患者體內LMWH蓄積、應用阿司匹林致使血小板功能減低，造成右側大量血性胸腔積液等出血現象，故建議：停用阿司匹林及LMWH，給予魚精蛋白注射液，按1 mg拮抗100 IU LMWH劑量給藥，4 h后復查TEG。12月16日凌晨停止CRRT，復查血常規：Hb 82 g·L-1；TEG（01:29）：R（K）11.7 min，R（H）10.2 min，提示無肝素影響，應用肝素酶后MA：48.4 mm，表明凝血因子功能輕度減低，血小板功能輕度減低，APTT 49.2 s。繼續引流并輸注血漿及血小板。12月17日行“胸腔鏡下剖胸探查”術，清除胸腔內積血及血塊等。術后患者恢復尚好，12月19日再行CRRT，未使用抗凝劑，患者于術后55天病情好轉出院。

2 分析與討論

2.1 LMWH的監測

2010《ICU中血液凈化的應用指南》稱，低分子量肝素全身抗凝的檢測指標推薦應用抗Xa活性，目標維持在0.25～0.35 IU·mL-1。但是我院未開展此項檢查。TEG標準圖形能提供由凝血啟動到纖維蛋白形成、血小板聚集、纖維蛋白聯結和血塊形成至溶解的全部信息。有報道TEG可以區分依諾肝素治療中形成深靜脈血栓的患者而抗Xa測定則不能區分[1]。已有TEG用于CRRT中LMWH監測的報道，根據TEG所示的不充分抗凝預測透析管路的凝固程度和透析后幾小時的出血，較傳統凝血監測效果好[2]。

本例患者CRRT治療采用低分子肝素鈣4100 IU皮下注射抗凝兩次后，Hb從79 g·L-1降至56 g· L-1，出現血性胸腔積液2650 mL。一般認為Hb相差大于20 g·L-1即可判斷為大出血[3]，該患者符合大出血的標準。TEG中R值延長反映使用肝素類抗凝藥物、血液容量的稀釋或凝血因子的缺乏。該患者R（K）：129.2 min，R（H）：9.6 min，提示R值延長因肝素效應。臨床藥師建議，立即停用LMWH，給予40 mg魚精蛋白注射液拮抗。4 h后復查TEG，提示無肝素影響，魚精蛋白拮抗LMWH效果較好。

2.2 低分子肝素在重度腎功能不全患者中的應用

低分子肝素通過腎臟排泄，因此腎衰患者有藥物蓄積和出血的風險。ExTRACT-TIMI 25試驗證明，對于重度腎功能不全（每周肌酐清除率CrCl<30 mL·min-1），劑量調整的LMWH組出血發生率明顯高于肝素組（5.7%vs 2.8%）[4]。2004年Lim W等[5]研究顯示，在終末期腎臟病患者血液透析中LMWH在出血并發癥方面與普通肝素相當，在預防體外循環血栓形成方面與普通肝素的效果相同。本例患者慢性腎臟病5期，CrCl<30 mL·min-1，搭橋術后行胸腔穿刺，LMWH在重度腎功能不全患者中清除減慢，這都是可能引起該患者大出血的原因。在低分子肝素鈣說明書中指出：對于有出血危險的病人行CRRT時，低分子肝素鈣的用量可以是推薦劑量（4100 A Xa IU）的一半。美國胸科醫師學會公布的第9版《抗栓治療及預防血栓形成指南》（ACCP9）建議：對于重度腎功能不全患者應監測抗因子Xa水平來調整LMWH的劑量或觀察蓄積情況，但無證據表明抗Xa因子水平與栓塞或出血事件相關。

2.3 高出血風險患者CRRT的抗凝策略

因高出血風險（包括近期手術、活檢或其他侵入性操作，活動性胃腸道出血、顱內或肺損傷等）不能采用全身抗凝的患者，可選用其他降低管路栓塞的方法。2010《ICU中血液凈化的應用指南》指出：高出血風險患者的CRRT建議局部抗凝，如無局部抗凝條件可采用非抗凝策略。枸櫞酸鈉是臨床上常用的體外抗凝劑，可應用于CRRT的局部抗凝。Morabito S等[6]研究發現，對于心臟術后合并重度腎功能不全的危重患者，采用低濃度的枸櫞酸鈉（12 mmol·L-1）局部抗凝與肝素組相比可減少出血事件、延長管路壽命，管路及機體的Ca2+濃度易于保持，減少補充次數。因此，有出血風險患者采用枸櫞酸鈉局部抗凝較為安全。無局部抗凝條件可采用非抗凝策略，高出血風險的患者進行無抗凝劑CRRT，應注意用肝素生理鹽水預沖管路、置換液前稀釋和高血流量（200～300 mL·min-1），以減少凝血可能。本例患者大出血后，再次CRRT治療時采用無抗凝策略。

3 總結

通過TEG監測，可迅速確定出血原因是否與肝素類相關，從而及時制定對策，且可以評價魚精蛋白中和劑量，實現個體化給藥。隨著腎功能不全程度加重，低分子肝素引起蓄積和出血的風險升高，只有依諾肝素有調整劑量應用的證據，其他低分子肝素缺乏相關研究。對于高出血風險患者，可優先選擇局部抗凝，無局部抗凝條件時，可采用非抗凝策略。

[1] Van PY,Cho SD,Underwood SJ,et al.Thrombelastography versus AntiFactor Xa levels in the assessment of prophylactic-dose enoxaparin in critically ill patients[J].J Trauma,2009,66(6):1509-15.

[2] Beijering RJ,ten Cate H,Nurmohamed MT,et al.Anticoagulantsandextracorporealcircuits[J].Semin Thromb Hemost,1997,23(2):225-33.

[3] Schulman S,Kearon C.Definition of major bleeding in clinicalinvestigationsofantihemostaticmedicinal products in non-surgical patients[J].J Thromb Haemost, 2005,3(4):692-4.

[4] Lim W.Low-molecular-weight heparin in patients with chronic renal insufficiency[J].Intern Emerg Med,2008, 3(4):319-23.

[5] Lim W,Cook DJ,Crowther MA.Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure:a meta-analysis of randomized trials[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(12): 3192-206.

[6] Morabito S,Pistolesi V,Tritapepe L,et al.Regional citrateanticoagulationincardiacsurgerypatientsat highriskofbleeding:acontinuousveno-venous hemofiltration protocol with a low concentration citrate solution[J].Crit Care,2012,16(3):R111.

R969.3

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1673-7806（2014）06-553-02

徐航，女，臨床藥師 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2014-07-24

2014-08-11