奧扎格雷鈉對腦梗死急性期患者血小板膜糖蛋白表達和臨床療效的影響

何來鵬，張遠之，王 欣

(1.廣東醫學院第二臨床醫學院，廣東 東莞 523808;2.廣東醫學院醫學檢驗學院，廣東 東莞 523808)

近年來，隨著我國老齡化社會的進程，我國腦血管疾病發病率和死亡率逐年上升，并且均明顯高于心血管病，已成為三大致死原因之一。其中腦梗死發病率為110/10萬人口，約占全部腦卒中的60% ～80%，極大地威脅了人民的生命健康。本研究采用流式細胞術(FCM)檢測血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素在腦梗死急性期患者體內的變化，并觀察阿司匹林和奧扎格雷鈉對其表達的影響，以期為指導腦梗死患者的臨床用藥和一、二級預防提供客觀指標和理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組均為2012年7月～2014年1月東莞常安醫院神經內科住院病人，共85例，其中男性59例，女性26例，年齡36～86歲。

1.1.2 病例組納入標準 符合1996年第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標準;通過CT或MRI證實為腦梗死，排除顱內出血患者;急性腦梗死發病6～72 h內入院治療。

1.1.3 病例組排除標準 腦血管畸形，風心病，房顫等心臟疾病，自身免疫性疾病，肝、腎疾病及惡性腫瘤患者;發病前2周應用過抗血小板藥物;發病2周內患感染性疾病或有明顯感染跡象者或外周血WBC＞10×106·L－1。

1.2 實驗方法

1.2.1 干預方法 A組腦梗死患者選用阿司匹林100mg qd po;B組腦梗死患者選用奧扎格雷鈉80mg加入0.9%氯化鈉注射液 250mL，bid，ivgtt，控制血糖、血脂，調整血壓，余治療給予改善循環藥物并酌情使用神經營養和脫水劑等。

1.2.2 檢測GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素 患者入院第1、14天進行樣本采集，用大號針頭采血，不扎止血帶，于10min之內完成血小板染色步驟。在對照管中加入CD41－PC5、IgG－FITC、IgM －PE 各 5μL，在試驗管中加入 CD41－PC5、PAC －FITC、CD62p－PE 各 5μL，兩支試管各加入血標本5μL。孵育、固定后，30min內上流式細胞儀分析。

1.2.3 神經功能評分(NIHSS) 根據美國國立衛生研究院卒中量表(the NIH Stroke Scale，NIHSS)的標準進行評分對所有患者于治療前及治療14 d的神經功能進行評分。

2 結果

2.1 藥物對腦梗死急性期患者血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素表達的影響

2.1.1 阿司匹林治療前后腦梗死急性期患者血小板膜標志物的表達變化 A組腦梗死患者選用阿司匹林治療第14天，血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素比治療前有所下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，結果見表1。

表1 阿司匹林對腦梗死急性期患者血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素表達的影響()

注:與治療前相比，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.05，△為失訪6例

組別 n GPⅡb/Ⅲa P －選擇素A組治療前46 2.49% ±1.39% 4.15% ±1.76%A組治療后 40△ 1.80% ±1.14%* 3.22% ±1.52%＊＊

2.1.2 奧扎格雷鈉治療前后腦梗死急性期患者血小板膜標志物的表達變化 B組腦梗死患者選用奧扎格雷鈉治療第14天，血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素比治療前有所下降，差異有統計學意義(P＜0.01)，結果見表2。

表2 奧扎格雷鈉對腦梗死急性期患者血小板膜GPⅡb/Ⅲa和P－選擇素表達的影響()

表2 奧扎格雷鈉對腦梗死急性期患者血小板膜GPⅡb/Ⅲa和P－選擇素表達的影響()

注:與治療前相比，*P ＜0.01，＊＊P＜0.01;△為失訪5例

組別 n GPⅡb/Ⅲa P －選擇素B組治療前39 2.58% ±1.13% 4.86% ±2.53%B組治療后 34△ 1.18% ±0.52%* 2.01% ±1.49%＊＊

2.1.3 阿司匹林與奧扎格雷鈉治療后腦梗死急性期患者血小板膜標志物的比較阿司匹林組與奧扎格雷鈉組患者治療前(即發病48 h內)，血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素均無明顯差異(P＞0.05)。兩組治療第14天奧扎格雷鈉組的血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素均比阿司匹林組下降更明顯(P＜0.05)，結果見表3。

表3 阿司匹林與奧扎格雷鈉治療后腦梗死急性期患者血小板膜標志物的比較()

表3 阿司匹林與奧扎格雷鈉治療后腦梗死急性期患者血小板膜標志物的比較()

注:與 A 組相比，*P ＜0.05，＊＊P＜0.05

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2.2 藥物對腦梗死患者神經功能評分(NIHSS)的影響 A組腦梗死患者選用阿司匹林治療第14天，NIHSS較治療前有所下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。B組腦梗死患者選用奧扎格雷鈉治療第14天，NIHSS較治療前有所下降，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)。阿司匹林組與奧扎格雷鈉組患者治療前NIHSS無明顯差異(P＞0.05);兩組治療第14天，奧扎格雷鈉組NIHSS下降比阿司匹林組更多，差異有統計學意義P＜0.05)，結果見表4。

表4 阿司匹林與奧扎格雷鈉對腦梗死急性期患者NIHSS的影響()

表4 阿司匹林與奧扎格雷鈉對腦梗死急性期患者NIHSS的影響()

注:與阿司匹林組相比，*P ＞0.05，●P ＜0.05;與治療前相比，△P ＜0.05，▲P＜0.01;☆失訪6例，★失訪5例

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3 討論

腦梗死是一種發病率、致殘率很高的疾病，嚴重威脅人們的身體健康。其治療包括溶栓、降纖、抗凝、抗血小板聚集等方面。但是多數患者就診時已由超早期(發病1～6 h)進入急性期(6～24 h)階段，患者多已錯過超早期溶栓治療的機會，故目前降纖、抗凝、抗血小板聚集已成為治療腦梗死的重點。阿司匹林是目前臨床應用最為廣泛的抗血小板藥物，其用于預防和治療腦梗死循證醫學證實有效。阿司匹林是一種強效的血小板聚集抑制劑，其抗栓作用主要基于對乙酰化環氧合酶(COX－1)活性部分的不可逆性抑制［1］，繼而抑制血小板內前列腺素H2(PGH2)的生成，從而阻礙血栓素A2(TXA2)生成作用，而發揮抗血小板聚集和抗血小板作用。但阿司匹林同時也抑制血管內皮細胞中PG合成酶，使前列腺素I2(PGI2)生成減少，PGI2具有抑制血小板聚集、解聚和擴張血管作用，因而部分抵消了其抗血栓形成作用。奧扎格雷鈉為TXA2合成酶特異性抑制劑，它的主要藥理作用是能阻礙PGH2生成TXA2，促使血小板所衍生的PGH2轉向內皮細胞，用以合成PGI2，從而改善TXA2與PGI2之間的平衡異常，而發揮其抑制血小板聚集的作用，結果使凝血過程受到抑制。因此奧扎格雷具有高度選擇性，對PGI2無抑制作用，相反可促進PGI2的生成，其抑制血小板作用較阿司匹林強。在本研究中，A組腦梗死患者選用阿司匹林治療第14天，血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物、P－選擇素均比治療前有所下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。說明阿司匹林作為目前唯一有循證醫學證據的用于缺血性腦卒中的抗血板藥物，可以有效地減少血小板活化程度，降低血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素的表達，在腦梗死早期治療及二級預防中有效，從而使其成為治療及預防血性腦卒中的經典藥物。B組腦梗死患者選用奧扎格雷鈉治療第14天，血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素均比治療前(2.15% ±1.10%)有所下降，差異有統計學意義(P＜0.05)。且奧扎格雷鈉組的血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素均比阿司匹林組下降更明顯(P＜0.05)。說明奧扎格雷鈉降低血小板活化的效果更為突出，值得在臨床推廣使用，尤其是在患者出現“阿司匹林抵抗”或者胃腸不良反應和出血傾向時，可以代替阿司匹林用于抗血小板治療。

目前抗血小板藥物用于腦梗死患者有效的研究結論中，主要著眼于降低死亡率上，而對改善患者神經功能方面并未給予足夠的重視，但治療后的生存質量對于腦梗死患者而言尤為重要，因此應予足夠重視而將其作為判定療效的重要標準。本研究表明阿司匹林治療14 d后，腦梗死患者NIHSS較治療前有所下降(P＜0.05)。奧扎格雷鈉治療14 d后，腦梗死患者NIHSS較治療前有所下降(P＜0.01)。應用奧扎格雷鈉14 d后的神經功能缺損評分與阿司匹林相比降低更多(P＜0.05)。奧扎格雷鈉治療腦梗死的機制除抑制血小板聚集外，還有促進腦血流量增加，促進血栓溶解;選擇性擴張病變血管，促進神經細胞功能恢復;保護缺血性神經細胞;減輕腦缺血在再灌注后神經元損傷及減少缺血性凋亡［2，3］。可以認為急性期使用奧扎格雷鈉在改善腦梗死患者神經功能缺損癥狀方面，優于阿司匹林，具有更高的臨床療效。

綜上所述，本研究結果證實腦梗死急性期患者應用奧扎格雷比阿司匹林更有效抑制血小板活化，并促進神經功能恢復，為臨床應用奧扎格雷治療提供了相應的實驗室指標和理論依據。FCM檢測血小板膜GPⅡb/Ⅲa復合物和P－選擇素表達特異、敏感的反映了血小板的活化，對腦梗死的發生機制、診斷和治療有重要意義，同時還可用于新型抗血小板藥物的篩選及評價。

［1］Bradberry JC，Fagan SC，Gray DR，et al.New perspectives on the pharmacotherapy of ischemic stroke［J］.J Am Pharm Assoc(2003)，2004，44(2 Suppl 1):S46－S56.

［2］趙晴，于挺敏，方樂，等.奧扎格雷鈉對大鼠急性全腦缺血再灌注損傷后Bcl－2表達及抑制細胞凋亡的研究［J］.中國老年學雜志，2003，23(7):457 －458.

［3］魏麓云，董曉英，陳琳，等.奧扎格雷鈉對恢復期腦梗死患者顱外頸動脈斑塊的影響［J］.中國臨床康復，2004，8(22):4596.