放療聯(lián)合培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的療效觀(guān)察

梁彩霞，羅海濤，胡建新，古偉光，賀志仁，徐敏

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、腫瘤科2，廣東 佛山 528200）

放療聯(lián)合培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的療效觀(guān)察

梁彩霞1，羅海濤2，胡建新2，古偉光2，賀志仁2，徐敏2

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、腫瘤科2，廣東 佛山 528200）

目的評(píng)價(jià)三維適形放療同步培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的近期療效及毒副反應(yīng)。方法58例局部晚期肺非鱗癌患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組28例，對(duì)照組行三維適形放療(3DCRT)當(dāng)天接受TP方案(紫杉醇175 mg/m2d1，DDP 20 mg/m2d1～4)化療1個(gè)療程，第三周再按該方案化療；放療結(jié)束后每3周按該化療方案化療4個(gè)療程。治療組行三維適形(3DCRT)放療當(dāng)天接受PD方案(培美曲塞500 mg/m2，順鉑20 mg/m2d1～4)化療1個(gè)療程，第三周再按該方案化療；放療結(jié)束后每3周按該化療方案化療4個(gè)療程后，口服厄洛替尼至病情進(jìn)展。結(jié)果所有患者均能完成治療，無(wú)中間停藥病例，放療后都可繼續(xù)進(jìn)行不同時(shí)間的靶向藥物治療，中位用藥時(shí)間21.3個(gè)月。治療組CR 7例(23.3%)，PR例19例(63.3%)，RR為86.7%，CBR為93.3%。對(duì)照組CR 3例(10.7%)，PR例13例(46.4%)，RR為57.1%，CBR為67.9%。治療組CR、PR、RR、CBR明顯高于對(duì)照組，特別是RR、CBR，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組在白細(xì)胞、血小板減少和惡心嘔吐等不良反應(yīng)方面顯著比對(duì)照組少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。所有不良反應(yīng)經(jīng)處理后均能順利完成治療。結(jié)論三維適形放療同期培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌，近期療效顯著，且毒副作用較少，是一種安全而有效的治療手段。

局部晚期肺非鱗癌；三維適形放療；培美曲塞；厄洛替尼；維持治療

肺癌成為目前我國(guó)發(fā)病率及死亡率逐年上升的最大惡性腫瘤，30%～40%的非小細(xì)胞肺癌在診斷時(shí)已經(jīng)屬于晚期，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，文獻(xiàn)報(bào)道治愈率僅為10%[1]。三維適形放療(3D-CRT)聯(lián)合含鉑的兩藥放化療成為局部晚期肺非鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)方案[2]。由于化療的毒性，多數(shù)患者難以繼續(xù)耐受二線(xiàn)治療，因此，為提高療效和改善生活質(zhì)量，近年來(lái)研究比較多的是維持治療。目前有關(guān)放療聯(lián)合培美曲塞化療治療局部晚期肺非鱗癌已取得一定的療效[3]，本文旨在評(píng)價(jià)三維適形放療同步培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌的近期療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年7月至2013年3月期間于我院收治的58例局部晚期肺非鱗癌患者作為研究對(duì)象，其中男性39例，女性19例，年齡35～78歲，平均48.6歲。所有患者均經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌，病理類(lèi)型均為腺癌、大細(xì)胞癌、類(lèi)癌、黏液性腺癌，且不能手術(shù)或患者拒絕手術(shù)治療。其中ⅢA期22例，ⅢB期36例，根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶，身體狀況評(píng)分(PS)0～1，無(wú)主要器官的功能障礙，無(wú)放化療禁忌證，治療前1個(gè)月內(nèi)未行任何放化療、靶向治療等其他抗腫瘤治療，能夠理解本治療情況并簽署知情同意書(shū)。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=28)與治療組(n=30)，兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料對(duì)比表（例）

1.2 化療方法(1)對(duì)照組：所有患者行三維適形放療（3DCRT）當(dāng)天接受TP方案(紫杉醇175 mg/m2d1，DDP 20 mg/m2d1～4)化療1個(gè)療程，第3周再按該方案化療；放療結(jié)束后每3周按該化療方案化療4個(gè)療程。(2)治療組：所有患者行三維適形(3DCRT)放療當(dāng)天接受PD(培美曲塞500 mg/m2，順鉑20 mg/m2d1～4)化療，3周為一個(gè)療程，培美曲塞第1次給藥前7 d開(kāi)始補(bǔ)充葉酸(5 mg/d，口服)，培美曲塞最后1次給藥后21 d停用及維生素B12(1 mg/次，肌肉注射，每3周1次)，給藥前1 d、給藥當(dāng)天和給藥后1 d連服3 d地塞米松(4 mg/次，2次/d，口服)；放療結(jié)束后每3周按該化療方案化療4個(gè)療程后，口服厄洛替尼至病情進(jìn)展。

1.3 放療方法均采用三維適形放療(3DCRT)，用真空袋固定體位，然后在CT模擬定位機(jī)掃描。放射源選用直線(xiàn)加速器6MV-X線(xiàn)，靶區(qū)定義根據(jù)ICRU50和62號(hào)報(bào)告，GTV包括肺原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，CTV為肺部原發(fā)病灶外放8 mm，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外放6 mm，PTV為CTV加上運(yùn)動(dòng)范圍及擺位誤差，在CTV基礎(chǔ)上外放10～15 mm，所有患者不做預(yù)防性淋巴結(jié)照射。風(fēng)險(xiǎn)器官主要為食管、脊髓、心臟及胃等，根據(jù)劑量體積直方圖(DVH圖)參數(shù)評(píng)估V20、V30及平均肺劑量。放療劑量，設(shè)3～5個(gè)野，常規(guī)分割，每次1.8～2.0 Gy，每周5 d，連續(xù)照射，中位照射劑量66 Gy。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)患者均接受4～6個(gè)周期含鉑一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案化療，采用《WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》。完全緩解(CR)：所有可見(jiàn)病灶均完全消失，療效維持4周以上；部分緩解(PR)：各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小50%以上，并至少維持4周以上；穩(wěn)定病情(SD)：各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小不足25%或增大小于25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，并至少維持4周以上；病情進(jìn)展(PD)：至少其中一個(gè)病灶的雙徑乘積或單徑增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶，或不能判斷。臨床有效率RR=CR+PR/總例數(shù)× 100%，臨床受益率CBR=CR+PR+SD/總例數(shù)× 100%。不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(2.0版)評(píng)價(jià)，依照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較所有患者均能完成治療，無(wú)中間停藥病例，放療后都可繼續(xù)進(jìn)行不同時(shí)間的靶向藥物治療，中位用藥時(shí)間21.3個(gè)月。治療組：CR 7例、PR 19例、SD 2例、PD 2例。對(duì)照組：CR 3例、PR 13例、SD 3例、PD 9例。治療組CR、PR、RR、CBR明顯高于對(duì)照組，兩組患者RR、CBR數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的毒副反應(yīng)比較不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、肝腎功能損害。兩組比較，治療組的白細(xì)胞、血小板減少和惡心嘔吐等不良反應(yīng)顯著比對(duì)照組少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組出現(xiàn)皮疹較多，經(jīng)處理后均能順利完成治療，兩組肝腎功能損害方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的毒副反應(yīng)比較（例）

3 討論

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)確診時(shí)大部分已不能進(jìn)行手術(shù)切除，肺癌對(duì)放射線(xiàn)敏感，故可使用放療方法，而三維適形放療(3DCRT)使靶區(qū)外正常組織接受照射的劑量減少，從而提高靶區(qū)內(nèi)病灶的照射劑量，減輕放療反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，而臨床為進(jìn)一步提高療效，更多的將其聯(lián)合藥物治療。培美曲塞是目前治療肺腺癌最為有效且不良反應(yīng)較小的化療藥，有效率高達(dá)30%，培美曲塞是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細(xì)胞復(fù)制所必須的關(guān)鍵的葉酸依賴(lài)性代謝過(guò)程，從而抑制細(xì)胞復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用[5-6]，其毒副反應(yīng)輕微，具有高效、低度的特點(diǎn)而被推薦用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療。山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院宋軼鵬等[7]、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院蔡勇等[8]、Gadgeel等[9]、Gardenal等[10]報(bào)道了放療聯(lián)合培美曲塞和順鉑同期化療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，顯示培美曲塞和順鉑同期放療對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有較好的近期療效，副作用可耐受。資料研究表明[3]，三維適形放療聯(lián)合順鉑和培美曲塞化療作為局部晚期肺非鱗癌的一線(xiàn)治療手段，已取得一定臨床療效，且毒副作用較少，并使患者能保持良好的體能狀態(tài)，能更好接受厄洛替尼靶向藥物維持治療。維持治療就是經(jīng)過(guò)一線(xiàn)化療后取得臨床獲益(CR+PR+SD)的患者，接受進(jìn)一步藥物治療，采用最有效的藥物或方案，使療效達(dá)到最優(yōu)化，提高患者的生活質(zhì)量。

厄洛替尼為主要二線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物，它是苯胺喹唑啉化合物，能選擇性、可逆地阻止ATP結(jié)合和EGFR絡(luò)氨酸激酶的自身磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增值和活化。Ⅲ期臨床研究表明該藥在一線(xiàn)治療或二線(xiàn)治療失敗的晚期NSCLC比最佳支持治療在延長(zhǎng)生存期方面有優(yōu)勢(shì)。中山大學(xué)第五醫(yī)院彭培建等[11]探討了厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，顯示其具有較好的安全性和有效性。資料顯示厄洛替尼耐受性良好，盡管皮疹發(fā)生率較高，但多為輕中度，因不良事件需要減量和停藥的患者極少，安全性可靠。有研究表明厄洛替尼能延長(zhǎng)生存期，減輕腫瘤相關(guān)癥狀和改善生活質(zhì)量[11]。Lee等[12]提出了厄洛替尼與含鉑方案化療序貫用于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的一線(xiàn)治療，經(jīng)過(guò)6個(gè)療程化療結(jié)束時(shí)疾病未進(jìn)展的患者繼續(xù)接受厄洛替尼或安慰劑維持治療，PFS生存曲線(xiàn)的分離自序貫聯(lián)合期開(kāi)始，持續(xù)12個(gè)月，顯示厄洛替尼維持治療帶來(lái)PFS獲益。

本文研究結(jié)果表明，所有患者均能完成治療，無(wú)中間停藥病例，放療后都可繼續(xù)進(jìn)行不同時(shí)間的靶向藥物治療，中位用藥時(shí)間21.3個(gè)月。治療組CR、PR、RR、CBR明顯高于對(duì)照組，兩組患者RR、CBR數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌能明顯改善患者的近期療效。此外，治療組白細(xì)胞、血小板減少和惡心嘔吐等不良反應(yīng)顯著比對(duì)照組的少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述，三維適形放療同期培美曲塞化療和厄洛替尼維持治療局部晚期肺非鱗癌，臨床療效顯著，且毒副作用較少，是一種安全而有效的治療手段，值得擴(kuò)大樣本量加深研究和進(jìn)一步推廣。目前病例數(shù)較少，觀(guān)察時(shí)間短，遠(yuǎn)期生存率、復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有待進(jìn)一步觀(guān)察。

[1]劉頌蓮,陳永盛,胡建兵.三維適形放療聯(lián)合化療治療局限期小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2010,27(7)∶1279-l280.

[2]應(yīng)申鵬,陳衛(wèi)軍,梁曉東,等.三維適形放療治療非小細(xì)胞型肺癌的臨床療效觀(guān)察[J].中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健,2009,23(8)∶119-120.

[3]胡建新.非鱗癌局部晚期肺癌三維適形放療聯(lián)合培美曲塞的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,2(12)∶2014-2015.

[4]孫燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].北京∶人民衛(wèi)生出版社, 2007∶147-149.

[5]湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].3版.上海∶復(fù)旦大學(xué)出版社,2011∶l11.

[6]毋永娟,崔榮,華云旗,等.培美曲塞與厄洛替尼維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2011,14(3)∶966.

[7]宋軼鵬,郭穎,胡立寬,等.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合培美曲塞和順鉑同期化療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2011,20(1)∶14-17.

[8]蔡勇,王季穎.適形放療聯(lián)合培美曲塞同步治療局部晚期老年非鱗型肺癌的臨床研究[J].中國(guó)腫瘤臨床,2011,38(19)∶1227-1229.

[9]Gadgeel SM,Ruckdeschel JC,Patel BB,et al.PhaseⅡstudy of pemetrexed and cisplatin,with chest radiotherapy followed by docetaxel in patients with stageⅢnon-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2011,6(5)∶927-933.

[10]Gardenal F,Amaiz MD,Moran T,et al.PhaseⅠstudy of concurrent chemoradiation with pemetrexed and cisplatin followed by consolidation pemetrexed for patients with unresectable stageⅢnon-smoll cell lung cancer[J].Lung Cancer,2011,74(1)∶69-74.

[11]彭培建,林忠,張紅雨,等.厄羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2010,13(13)∶1420-1423.

[12]Lee JS,Ignaeio C.FAST-ACT∶a phaseⅡrandomized double-blind trail of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment in patients with stageⅢ/Ⅳnon-small cell lung cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2008,11(4)∶201-202.

Radiation combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinib hydrochloride for maintenance treatment of local advanced non-squamous cell lung cancer.

LIANG Cai-xia1,LUO Hai-tao2,HU Jian-xin2,GU Wei-guang2,HE Zhi-ren2,XU Min2.1.Department of Oncology,Nanhai Hospital Affiliated to Nanfang Medical University,Foshan 528200,Guangdong,CHINA;2.Department of Pneumology,Nanhai Hospital Affiliated to Nanfang Medical University, Foshan 528200,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo evaluate the short-term curative effect and adverse reactions of the three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinib hydrochloride for maintenance treatment of local advanced non-squamous cell lung cancer.MethodsAll 58 cases of patients with local advanced non-squamous cell lung cancer diagnosed in our hospital were enrolled and randomly divided into treatment group(30 cases)and control group(28 cases).In the control group,one cycle of TP protocol(Paclitaxel 175 mg/m2,d1; Cisplatin 20 mg/m2d1～4)started from the 1stday,which was repeated at the third week.Another cycle was performed every 21 days after the last cycle(totally 4 cycles).In the treatment group,one cycle of DP protocol(Pemetrexed 500 mg/m2,Cisplatin 20 mg/m2,both d1～4)started on the 1stday,which was also repeated at the third week.Totally 4 cycles were performed,and Erlotinib hydrochloride was given at the end of 3DCRT according to disease progression.ResultsAll patients underwent the entire treatment duration.The median time of duration was 21.3 months.For the treatment group,the complete remission rate(CR),partial remission rate(PR),the residual tumor rate (RR)and CBR were 23.3%(7 cases),63.3%(19 cases),86.7%and 93.3%respectively.And for the control group,CR, PR,RR and CBR were 10.7%(3 cases),46.4%(13 cases),57.1%and 67.9%respectively.CR,PR,RR and CBR in the treatment group were higher than those in the control group with statistical differences(P＜0.05).Meanwhile, incidencesof leukopenia, thrombocytopenia, nausea and vomiting in the treatment group were significantly lower than those inthe control group (P＜0.05). All adverse reactions after treatment can be successfully controlled. Conclusion Withdistinct short-term curative effect and less adverse reactions, 3DCRT combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinibhydrochloride is regarded to be a safe and effective treatment forlocal advanced non-squamous cell lung cancer.

Local advanced non-squamous lung cancer; Three-dimensional conformal radiotherapy; Pemetrexed;Erlotinib hydrochloride; Maintenance treatment

R734.2

A

1003—6350（2014）19—2825—03

2014-02-08)

佛山市醫(yī)學(xué)類(lèi)科技攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：201208175）

梁彩霞。E-mail：1836098219@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1113