超聲能源在去腎交感治療中的應用

黃晶

重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010

超聲能源在去腎交感治療中的應用

黃晶

重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010

0 前言

SymplicityTM為代表的去腎交感化（RDN）治療系統以射頻電磁能量通過介入微創方式在腎動脈內消融，開創了用血管介入微創方式實現降低患者腎臟和全身交感神經活性治療頑固性高血壓的全新途徑[1]。來自動物實驗和臨床研究的初步結果顯示，RDN對現代生活方式導致的持續的交感神經高活性，包括胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停綜合征及心腎功能損害等具有廣泛的治療前景[2-4]。目前RDN的臨床研究已開始延伸至輕中度高血壓患者的治療，其臨床重要性和巨大的潛在治療人群進一步顯現。射線、冷凍、超聲、化學等消融方式也在積極的探索中，探索更合理的消融能源和消融方式，實現安全高效的RDN治療具有重大的臨床和社會經濟價值。

1 理想的消融能源要求

射頻電磁波作為消融能源在臨床上已廣泛應用于心律失常、腫瘤等治療，器械研發與臨床應用技術均到達較高的成熟度，總體表現出安全和易操控的屬性，前期作為介入RDN能源表現出較好的破壞交感神經束和持續降壓的良好療效。由于高血壓和高交感活性患者人群巨大和這些人群常常存在解剖變異，或伴隨的其它心血管疾病及高齡狀態的特點，對RDN治療的安全性和有效性提出了更高的要求。以此標準來衡權目前的射頻RDN技術尚存在消融效率較低、消融時患者疼痛明顯[1]、部分患者對治療無反應（約20%）[5]、完成治療過程依耐于標準的患者血管類型、對伴有腎血管鈣化、動脈粥樣硬化應用受限，以及損傷血管內膜和血管壁可能導致腎動脈狹窄和加速動脈粥樣硬化過程等[6-7]。

最近美國著名心血管病理學家Virmani根據人體尸檢結果發現腎神經束距腎動脈內膜的平均距離為3.2 mm，一些腎交感神經束甚至可距動脈內膜達10 mm；老年患者腎動脈常伴有動脈粥樣硬化和鈣化病變，增加內膜與神經的距離并使消融環境復雜化[8]。常用的導管射頻消融模式阻抗熱產生在與電極接觸的1～2 mm的組織內[9]，消融能量通過熱傳導到達腎動脈外膜的神經束產生治療效應，而腎動脈周圍的交感神經束則難以被消融，由于存在神經分布變異，可能是部分患者對射頻消融去交感治療不理想的原因。使用加大消融深度的方法則可能加深血管壁的損傷，因此尋求更有針對性的效應能源顯得十分迫切。

理想的RDN消融能源應具有消融效率高（減少治療時間）、患者耐受性好（治療時疼痛較輕或無疼痛，植物神經反射弱或無）、受腎動脈結構變異影響小、患者對治療反應率高（達到更高的治療有效率）、常見的血管衰老病變對治療影響小（具有一定的動脈粥樣硬化和鈣化仍能達成治療目標），以及消融治療對血管壁損傷很小，無明顯的致動脈粥樣硬化和致動脈狹窄作用等特點。

從更深層面講，理想的消融能源還應有組織選擇性，即消融腎臟靶神經的閾值較低而血管壁對該能量耐受良好；其次，消融的神經不易增生而使治療的效果得以持續；此外，由于全部消融腎神經束后，可能使機體喪失基本的交感代償能力，遠期臨床收益尚不明確，因此，理想的消融應該包括可控制的部分消融。如根據患者交感活性的程度，達成需要的部分腎交感神經束選擇性消融將是該技術發展的遠期目標。

2 超聲能量消融的生物學效應特性

超聲是頻率高于聽閾的機械波，在生物組織中多以縱波傳播，攜帶的機械能使介質中的分子劇烈震蕩產生機械摩擦、空化和熱效應等。低頻超聲具有較好的作用深度但方向控制性差，高頻超聲有良好的聚焦和定位性，但作用的深度有限。選擇適當參數的超聲能量用于RDN消融有利于治療的安全性和有效性。如在腎動脈內作用周圍10～20 mm的神經消融10～20 MHz的頻率和適當聲強的超聲可達成消融又不至于傷及周圍組織。

超聲能量產生的熱效應使組織被加熱至50°以上持續數秒鐘使蛋白質變性，發生組織凝固樣壞死是超聲消融的主要機制[10]。因此達成組織消融是要在消融點保持組織產熱一段時間，產熱和散熱在靶區達到正平衡維持消融閾上溫度。一些組織在雖然在超聲作用下也明顯產熱，但散熱量較大也不能達成消融，因此在靠近內膜的血管和心肌雖聲強較高不易形成消融，而在一定深度的組織反而能夠被消融[11-12]。所以選擇適當頻率的超聲可以達成腎血管外膜的消融而內膜和血管壁保持完好。

和其它波動形式一樣，超聲在不同聲阻差界面傳播上會產生折射和反射。在具有多層脂質膜結構的神經組織，超聲在神經束內多次反射因而聲能易于沉積而對神經組織結構和功能產生顯著的影響和消融作用，而組織均勻致密的血管壁對超聲具有良好的耐受性[13]。研究表明，使用較低能量超聲即可切斷心臟電傳導[14]。超聲還可用于麻醉和疼痛治療，廣泛用于暫時或永久阻斷神經電傳導，在超聲用于治療腫瘤導致的疼痛時，聲能作用于神經及周圍軟組織，神經纖維被完全消融，而周圍組織可保持完好，說明超聲消融神經時具有一定的選擇性破壞作用[15]。

超聲良好的組織透入性使體外應用超聲進入體內后聚焦消融深部病變組織成為可能。超聲消融已被廣泛用于實體組織的良性和惡性腫瘤，以及一些炎癥的臨床治療[16-18]。同時兆赫級超聲具有成像診斷和消融治療功能，因此可以研制出同時具有超聲成像和超聲消融一體化的導管系統或體外消融系統，因而具有廣闊的發展空間[19]。

3 導管超聲消融RDN的研究進展

已知目前全世界有數家公司進行導管超聲RDN消融系統的研發，其中一些系統已通過CE認證，國內已有企業正在進行具有自主知識產權的產品研發。

ReCor Medical是一家私營風險投資支持的超聲RDN消融系統創新技術早期研發公司。被歐美多家風險投資公司支持，其中包括歐洲最大的生命科學風投公司之一Sofinnova Partners。公司的超聲導管系統PARADISE?已經歐盟CE認證并可在歐洲銷售，用于均勻環周的腎動脈去交感神經化治療。

PARADISE?系統的核心是球囊中的管狀超聲換能器，進行消融時在一定長度內向血管四周放射狀發出消融腎神經束的高頻超聲波，換能器工作時需要用冷卻鹽水灌注球囊以保護腎動脈。對于不同大小的血管，配有3～7 mm的球囊。超聲消融的另一個優勢是能量釋放時換能器無需與血管內膜接觸，一些導管設置局部組織溫度監測，避免導管過熱；換能器發射聲能時的輻射聲壓也可使導管自動遠離血管壁。

ReCor Medical公司研發的第一代超聲RDN導管系統PARADISE? (Percutaneous Renal Denervation System)系統在2012年初通過歐盟CE認證，并在南非進行了第一個導管超聲消融治療頑固性高血壓的臨床試驗。年初在法蘭克福TRenD（transcatheter renal denervation scientific meeting）2012會上，南非醫生Thomas A. Mabin首次報告了應用該系統治療頑固性高血壓后90天初步結果，隨后在巴黎的EuroPCR2012和歐洲介入雜志（Euro Intervention）發布了該研究REDUCE的6個月的臨床隨訪結果。表明該組患者血壓平均下降32/16 mmHg,其幅度略優于射頻能量消融6個月訪視結果[20]。在TCT2012會議上，來自斯坦福大學的Fitzgerald公布了該試驗1年隨訪結果，結果表明經PARADISE?消融治療患者血壓降幅與Symplicity系統相似，且按收縮壓降低大于10 mmHg的定義標準，所有15例患者均達到有效降壓標準，未見治療相關的并發癥。

公司CEO Mano Iyer分析說，基于超聲能源的PARADISE?系統較之于射頻消融系統具有顯著的技術優勢，超聲可更深地透入組織，形成深達10 mm的神經消融。其消融為環周模式，可作用于周圍所有的神經，而在TCT2012發布的病理研究表明，需要更深的消融才能達成更好的腎去神經化。同時該系統在消融時同步冷卻，使血管得到更好的保護。

第一代PARADISE?被歐盟認證僅一年后，2013年初第二代PARADISE?系統通過歐盟認證。新一代的系統超聲導管外徑仍為6F，具有貫通的導絲通道，并提供更為優選的超聲能量釋放，只需30 s即可完成單側腎動脈消融的能量釋放過程，縮短治療程序時間的同時進一步保護了血管內膜（圖1）。

圖1 RorCo Medical公司研發的第二代PARADISE? RDN超聲消融導管

PARADISE?的臨床研究仍在迅速推進中，2013年初RorCo Medical宣布在歐洲進行多中心市場后研究。預計入組50例頑固性高血壓患者，第一例患者已在鹿特丹胸科中心順利完成治療。

CardioSonic公司位于以色列的特拉維夫，是一家專門從事介入超聲RDN治療高血壓器械原創研發并擁有相關專利的私營公司。該公司由Ariel Sverdlik在2009年創建，當時他還是特拉維夫大學的一名博士研究生，目前是該公司的技術負責人。

TIVUS?系統使用高強度非聚焦平面超聲技術（圖2），治療時超聲導管無需與血管壁接觸，因此腎動脈內膜面有快速血流，有利于血管的保護。由于平面聲束的聲衰減率較低，因此可對較深的神經束實施有效的消融，而達到消融神經溫度閾值的區域在神經主要分布的腎血管外膜及外膜周圍區（圖3）。動物實驗的結果表明，TIVUS?能夠有效消融達成有效的遠距離腎神經消融而血管壁和內膜面保持完好。

圖2 Cardiosonic 公司的 TIVUS? 超聲RDN化消融導管

圖3 由于腎動脈內快速血流的冷卻效應，動脈內膜和血管壁的溫度升高有限而避免損傷，達到消融溫度閾值的部位在腎動脈深部的外膜和外膜周圍區

該公司預測，由于有足夠的作用深度，當動脈變異時可能通過腎靜脈實現消融而達到治療目標。由于與射頻完全不同的消融方式，TIVUS?不需要螺旋形消融方式，很短的主腎動脈也能完成治療。此外在腎動脈支架植入后可能也是該治療適合的人群；一定程度的腎動脈鈣化和動脈粥樣硬化也可能適合用該技術進行RDN治療。

該系統的臨床試驗TIVUS? I Study的20例患者在歐洲和澳大利亞的四個中心進行。超聲消融在在每個動脈點消融30 s后旋轉90°再次消融，環周消融四個點；每側動脈消融1～2個環周。從已完成的患者治療看，消融程序成功，未見血管痙攣等并發癥。較之射頻消融時間較短且疼痛輕微，消融后一個月即見血壓顯著下降（-35/-17 mmHg），目前試驗仍在進行中。公司未來擬用經改進的多方向超聲導管，進行TIVUS? II Study研究。

Sound Interventions公司成立于2010年的紐約長島，是一家私有的醫療技術開發公司，聚焦在治療超聲RDN化治療頑固性高血壓的器械開發。2012年5月，Sound Interventions公司宣布完成第一個超聲RDN化治療頑固性高血壓的臨床試驗SOUND-IVT完成患者入組。該研究由捷克的Neuzil醫生主持，隨訪12個月治療的有效性和安全性。西奈山醫學中心的Reddy醫生說，在超聲消融時完全沒有腎血管的痙攣發生，而在射頻能量釋放時常常發生。

Sound Interventions 的CEO David Smith說，完成此項臨床試驗對公司具有里程碑意義，我們在等待該項試驗的結果并擬將試驗推廣到歐洲的多中心試驗。但目前尚缺乏該公司研發進一步進展的報告。

我國在超聲導管的研發和探索方面具有良好的基礎和獨特的優勢。在國內超聲影像和介入器械企業的支持下，我國學者創新性地研發出集成導管超聲影像和超聲消融功能的多功能超聲導管[21]，使一體化介入超聲影像發現腎交感神經束位置、確定靶部位和實施消融在技術上成為可能。體外實驗表明，置于腎動脈內的超聲導管可清晰分辨直徑在0.2 mm以上的腎神經束（圖4），該技術的進一步完善可能提供有針對性的消融部位確定和消融效果的即刻評價，結束RDN消融治療過程的“黑箱（black box）”狀態。

圖4 在犬腎動脈內（半透明）的超聲導管可清晰顯示直徑0．3 mm腎神經束

4 體外聚焦超聲無創RDN化的研究進展

基于用高強度聚焦超聲（HIFU）消融肝、腎和腎上腺腫瘤臨床治療的經驗，理論上HIFU技術具有體外消融腎神經實現無創RDN的潛力。重慶醫科大學黃晶率領的團隊應用國產的JC-200型HIFU腫瘤治療儀對正常血壓狗模型進行試驗，用彩色多普勒超聲顯示的腎動脈引導消融焦點，分別在腎動脈的近段、中段和遠段的動脈壁環繞進行消融。以250 W每個點消融2 s，每側腎動脈平均消融18.2次，每例動物累計釋放聲能約73 s，平均27.4 min完成消融程序，未發現任何消融相關副作用。結果表明，術后28天動物的血壓及血去甲腎上腺素濃度顯著下降，病理顯示腎交感神經束廣泛壞死萎縮（圖5）。與HIFU腫瘤消融不同，在本研究中只使用了人類消融超聲劑量的幾十分之一，提示可能腎神經束對超聲敏感[22]。作為第一個無創超聲RDN的探索的標志性意義，Cardiovascular News報道該研究時說RDN化治療可能有了體外無創治療的新途徑。

圖5 HIFU無創消融在腎動脈外膜和周圍脂肪形成的消融點及消融后28天神經組織改變

Kona Medical公司由Michael Gertner, MD創始于2009年，專門從事體外聚焦超聲技術消融RDN的儀器研發專業公司。基于體外超聲無創高血壓治療巨大的臨床和市場價值，包括Essex Woodlands，Domain Associates，Morgenthaler Ventures 和BioStar Ventures等多家投資公司對項目進行了資本注入。公司的主要產品為Kona Surround Sound?RDN體外超聲消融系統。

Kona的聚焦超聲治療單元為長板狀，第一代的治療系統需以介入方式在腎動脈置入一引導導管幫助系統的焦點定位。利用定位系統將焦點置于腎動脈周圍，以實現消融腎外膜和外膜周圍的交感神經束而使腎動脈免于超聲損害。第二代的體外超聲消融系統則無需引導導管以無創方式實現RDN消融。

Kona公司2012年在ClinicalTrial.gov網站申請注冊了三個臨床試驗，分別在澳大利亞墨爾本進行了“用聚焦超聲進行頑固性高血壓患者RDN化的安全性評價”和在澳大利亞、加拿大及捷克進行的“用聚焦超聲進行RDN的可行性研究”。2014年5月，在巴黎的EuroPCR會議上，來自墨爾本St. Vincent’s醫院的Whitbourn醫生介紹了Kona公司第一個臨床研究Wave I3個月的隨訪結果，24例患者3個月血壓平均下降22/9 mmHg, 到達六個月隨訪的14例患者血壓下降29/9 mmHg, 去甲腎上腺素溢出量降低和78%（11/14）的降壓有效率表明試驗達成了有效的RDN，而未見治療相關的嚴重副作用。研究還表明，通過6周的血管造影和24周的MRI檢測，未見腎動脈病變，進一步證實了治療的安全性。Whitboun醫生總結到“超聲能量介導有效的RDN而未見任何顯著的血管副作用，體外超聲表現出相對導管消融的非常有潛力高血壓治療的另一個選擇，需要進一步的研究對這些結果進行確認。”

最近用于優化消融策略的WaveⅡ臨床研究正在入組病例和隨訪中，該方案將原來每側腎動脈消融的時間由大約12 min減少為3 min以內。同時Kona公司也宣布，評價完全無創的RDN的有效性和安全性的Wave Ⅲ臨床試驗計劃將于近期開始。

我國首個應用臨床批準的HIFU治療儀器無創治療頑固性高血壓的臨床試驗已經開始，病例隨訪順利進行中。已實施HIFU消融的患者觀察到血壓下降的同時，隨眠呼吸暫停減輕及患者多汗癥狀顯著減輕，除兩例患者感輕度的皮膚灼痛外未發現其它副作用。

5 超聲消融RDN的問題及展望

迄今為止，超聲是唯一被證實體內和體外均能實現RDN的消融能源，也是唯一可將影像和治療結合用于RDN的技術，因而具有廣闊的探索空間。但要實現安全高效的RDN治療仍有大量的技術問題需要解決。首先，作為機械波超聲的傳導易受到骨骼、含氣組織和大量脂肪的影響，達到治療靶點的超聲劑量易受到傳導路徑和患者體格差異的影響。其次，在聲傳導路徑上存在聲阻差特別大的界面，如軟組織-氣體界面，或軟組織-骨界面，聲能難以透入而在局部釋放造成非靶部位熱點，如不能巧妙應用和準確操控，可能造成非靶組織損傷甚至臟器穿孔。再次，超聲環周消融模式可能損害血管的自我修復空間，曾被證實導致肺靜脈狹窄等問題，盡管能夠顯著提升RDN的效率，遠期安全性仍存疑慮。最后，超聲作為神經消融的利器，無論從體內或是從體外，無論神經分布深淺，破壞所有的腎神經束并無大的技術困難。但如何實現有控制的消融，即達成降低機體交感張力，有效治療高血壓，又能保持機體基本的交感代償能力的適度消融，是探索的更高目標。

未來應發展基于靶點超聲回波反饋聲能量釋放控制技術，用靶點的背向散射積分等信號調控消融聲能。因為靶點的回聲信號強度反映了不同聲環境達到靶點聲能的衰減，釋放聲能的適當補償則可能實現靶點聲強的均一化，該方法在體外和介入模式的超聲RDN均可能實現。對于體外超聲RDN，用相控陣聚焦超聲技術對每一陣元的回聲信號進行分析，當存在氣體和骨界面時，對應陣元將獲得強反射及背向散射信號，對于這些陣元實現消融時的靜默將防止臟器及骨損傷。探索發展非閉環式環周介入消融模式可能保存機體交感代償和血管自我修復調節能力，進一步提高超聲消融RDN的安全性。而探索適度的，甚至是個體化的RDN程度是學界同仁需要花大量精力研討的重要問題。

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Application of Ultrasound in Renal Sympathetic Denervation

HUANG Jing

Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

以SymplicityTM為代表的利用射頻能量行去腎交感神經術開創了經皮血管介入治療頑固性高血壓的全新途徑。但射頻能量消融尚存在消融效率較低、消融時患者疼痛明顯、部分患者對治療無反應（約20%）及完成治療過程依耐于標準的患者血管類型等缺點。而超聲作為一種頻率高于聽閾的機械波，在生物組織中以縱波傳播時，其攜帶的機械能可使介質中的分子劇烈震蕩產生機械摩擦、空化和熱效應等，因此可用于去腎交感神經術。且與射頻能量消融相比，超聲能量在安全性和有效性方面有諸多優勢。本綜述即將對經導管超聲消融腎交感神經相關研究進展作一系統闡述。

頑固性高血壓；去腎交感神經術；超聲消融；射頻消融

Renal sympathetic denervation (RDN) with radiofrequency energy is a novel therapeutic technique for the treatment of patients with resistant hypertension. Nevertheless, radiofrequency ablation of renal sympathetic nerves bears numerous disadvantages, e.g., low effciency; patient’s suffering from pain during ablation and unresponsiveness to the treatment, as well as successful procedural performance depending on the type of target vessels, etc. While ultrasound, when longitudinally propagating through the biological tissue, may cause the medium molecules to vibrate violently, with subsequent generation of mechanical friction, cavitation and thermal effects; thus, can be applied for RDN. Compared with radiofrequency energy, it has many advantages in terms of safety and effcacy. This review is about thestate-of-art of ultrasound ablation for renal sympathetic nerves.

resistant hypertension; renal sympathetic denervation; ultrasound ablation; radiofrequency ablation

R197.39；R554.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.05.003

1674-1633(2014)05-0008-05

2013-11-23

修回日期：2014-02-25