復發性流產相關高危因素分析

黃良苗，金松

（1.文昌市慶齡婦幼保健院婦產科，海南 文昌 571300；2.海南醫學院附屬醫院婦產科，海南 海口 570102）

復發性流產相關高危因素分析

黃良苗1，金松2

（1.文昌市慶齡婦幼保健院婦產科，海南 文昌 571300；2.海南醫學院附屬醫院婦產科，海南 海口 570102）

目的探討復發性流產的相關高危因素。方法收集388例復發性流產患者的臨床資料，統計分析相關數據。結果388例患者中高齡組(＞35歲)患者76例，適齡組(＜35歲)患者312例，高齡組患者和適齡組累計高危因素構成比差異無統計學意義(P＞0.05)，但高齡組患者內分泌異常和胚胎染色體異常的發生率分別為19.7%和36.8%，均較適齡組的9.2%和20.8%明顯升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論復發性流產病因應多方面考慮，尋找相關的高危因素，制定個體化治療方案，對高齡組患者尤其要重視內分泌和胚胎染色體方面的診治，其對改善妊娠結局具有重要的作用。

復發性流產；高危因素；內分泌異常；胚胎染色體異常

復發性流產(Recurrent spontaneous abortion，RSA)是指同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產[1]。雖然復發性流產的定義為連續3次或3次以上，但是大多數專家認為連續發生2次流產即應重視并予評估，因為其再次流產的風險與3次者相近。復發性流產病因復雜，早期復發性流產常見原因為胚胎染色體異常、免疫功能異常、黃體功能不全、甲狀腺功能低下等；晚期復發性流產常見原因為子宮解剖異常、自身免疫異常、血栓前狀態等。感染因素亦占相當重要的地位，包括弓形蟲、B族鏈球菌、巨細胞病毒、單純性皰疹病毒、細小病毒B19、衣原體、支原體(解脲支原體)、梅毒螺旋體以及細菌性陰道病等。本文對近年來在我院就診的388例復發性流產患者的臨床資料進行總結，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年6月至2013年5月在我院就診的388例復發性流產患者，年齡19～42歲，其中有2次自然流產者245例，平均(24.43±4.45)歲；有3次自然流產者93例，平均(31.48±4.33)歲；有4次或4次以上自然流產者50例，平均(37.38±4.40)歲。388例患者共發生自然流產892次，且815次流產發生于妊娠12周內，77次發生于12～20周。高齡組患者(＞35歲)76例，適齡組患者(＜35歲)312例。

1.2 高危因素分類及檢查結果判斷(1)解剖因素：常規B超檢查，必要時進一步宮腔鏡或宮腹腔鏡聯合檢查顯示子宮畸形、宮腔粘連或宮頸機能不全；(2)內分泌因素：黃體功能不足、多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、糖尿病；(3)遺傳因素：夫婦染色體異常、胚胎染色體畸變；(4)感染因素：支原體(CT)、衣原體(UU)、細菌性陰道炎(BV)、假絲酵母菌、滴蟲；(5)免疫因素：自身免疫異常、同種異體免疫異常。各項實驗室檢查結果均參考標準值范圍，在范圍以外則視為異常。

1.3 病史采集及體格檢查詳細詢問患者病史，特別是雙方家族史及早孕期感染史、用藥史及毒物接觸史，并進行常規體格檢查。

1.4 相關輔助檢查女方需行以下相關檢查：盆腔彩超檢查，必要時行進一步宮腔鏡檢查，了解子宮腔形態及宮頸內口松弛度；外周血染色體檢查；甲狀腺功能[游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、血清促甲狀腺素(TSH)、性激素六項(月經周期第3天查卵巢刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)，黃體中期查孕酮(P)]；糖尿病檢查[空腹血糖、胰島素(INS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]；自身免疫抗體[抗核抗體(ANA)、抗卵巢抗體(AOA)、抗精子抗體(ASA)、抗子宮內膜抗體(AEA)]、同種免疫檢查(封閉抗體、CD19+或CD56+細胞比例)；TORCH檢查、宮頸/陰道分泌物檢查UU、CT、BV、假絲酵母菌、滴蟲等。患者丈夫行精液常規檢查。

1.5 絨毛染色體核型分析確定胚胎停止發育后向患者及家屬交待病情，簽署同意書。清宮術中將絨毛吸入無菌吸管中，取出絨毛組織無菌生理鹽水漂洗后送實驗室。后續操作均需無菌操作。在顯微鏡下挑取優質絨毛組織15～30 mg，剪成糊狀，加入絨毛處理試劑(含0.25%胰酶及90 U/ml膠原酶)1.5 ml，37℃水浴，適時終止消化，1 000 r/min離心10 min，棄消化液，磷酸鹽緩沖液(PBS)充分洗滌細胞，再次離心收獲細胞。加入8 ml完全培養基，混勻，等分成兩瓶(25 cm2)，置37℃、5%CO2培養箱中靜置培養3～4 d。倒置顯微鏡下觀察細胞是否貼壁及生長狀況，鏡下見片狀或島狀梭長形細胞貼壁時可更換新鮮培養液4 ml，繼續培養至8～10個克隆，即可收獲。參照收獲羊水的方法收獲絨毛染色體，G顯帶并進行核型分析。

1.6 統計學方法所有數據均采用SPSS17.0軟件進行統計分析，各組高危因素分析采用χ2檢驗，以P＜0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 累計高危因素構成比高齡組和適齡組患者均至少有一種以上高危因素，兩組患者中有兩種高危因素的患者比例最高，有四種高危因素的患者極少，兩組的累計高危因素構成比比較差異均無統計學意義，見表1。

表1 個體累計高危因素在高齡組和適齡組的分布情況[例（%）]

2.2 高齡組和適齡組復發性流產患者的獨立高危因素比較兩組患者的檢查項目中內分泌異常、絨毛染色體畸變兩種高危因素比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，而其他檢查項目異常的發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。內分泌異常中高齡組患者以黃體功能不足(占45.6%)最多見，而適齡組患者則以PCOS(占36.1%)最多見。而高齡組和適齡組患者中，絨毛染色體畸變均以常染色體三體(15、16、22三體)最多見。

表2 兩組復發性流產患者的獨立高危因素比較[例（%）]

3 討論

復發性流產是產科中的一種常見病，它直接影響不育夫婦特別是無活產史不育夫婦的生育質量問題，近年來，復發性流產的發生率呈現上升趨勢。在這些患者中年齡大于35歲的女性是相對特殊的人群，因為隨著年齡的增加女性妊娠丟失的風險增加[2]。本文分析了復發性流產的相關高危因素，并將患者分為高齡組和適齡組兩組，分別分析兩組患者的高危因素并比較兩者的差別。

從本文結果看，復發性流產患者多數有多種高危因素存在，而非單一因素所致。而高齡組患者與適齡組患者相比較，胚胎染色體異常及內分泌異常等高危因素的比例明顯增加。在高齡組患者中染色體畸變的比例占36.8%，而在適齡組患者中染色體畸變的比例占20.8%，可見在高齡組患者中染色體畸變的幾率大大增加。本文發現染色體畸變的主要類型是常染色體三體，其中最常見的是15、16、22三體。對于復發性流產，特別是高齡組復發性流產的患者很有必要進行胚胎的染色體檢查，以明確流產的原因[3-4]。當患者有復發性流產的其他病因時，如抗磷脂綜合征和遺傳性血栓形成傾向，胎兒也可發生染色體異常，因此積極治療其他病因，對于減少染色體畸形的發生，也非常重要[5]。

胚胎著床及其繼續發育依賴于內分泌系統相互協調，多種女性內分泌功能異常均可導致流產，主要有黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病血糖控制不良等。本研究結果顯示，與適齡組患者相比，高齡組患者中內分泌異常特別是黃體功能不全患者的比例明顯升高，提示卵巢功能在35歲以后發生明顯下降。文獻報道，年齡較大、有復發性流產病史的婦女，黃體功能不全的發生率高達35%～50%，35%～40%的不明原因的復發性流產的致病因素是黃體功能不全或黃體期缺陷[6]。因此，對于高齡的復發性流產患者，需注意健全黃體功能治療。

總之，復發性流產與多種因素相關，多數患者同時有兩種或兩種以上高危因素。高齡組復發性流產患者與適齡組患者相比，病因有許多共同之處，但仍有一些特點，主要是胚胎染色體異常和黃體功能不全的比例明顯增加。因此，復發性流產病因應多方面考慮，尋找相關的高危因素，實行個體化治療，對高齡組患者尤其要重視，以期達到滿意的效果。而適齡組患者則需積極治療，盡量幫助患者在35歲之前成功生育。

[1]謝幸,茍文麗.婦產科學[M].8版.北京:人民衛生出版社, 2013:49.

[2]The Practice Committee of the American Society for Reproductive. Aging and infertility in women[J].Fertil Steril,2006,86(Suppl 1): 248-252.

[3]Branch DW,Gibson M,Silver RM.Clinical practice.Recurrent miscarriage[J].N Engl J Med,2010,363(18):1740-1747.

[4]Stephenson MD,Awartani KA,Robinson WP.Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage:a case-control study[J].Hum Reprod,2002,17(2):446-451.

[5]Carp HJ.Recurrent miscarriage:genetic factors and assessment of the embryo[J].Isr MedAssoc J,2008,10(3):229-231.

[6]肖世金,趙愛民.復發性流產病因學研究進展[J].中國實用婦科與產科雜志,2014,30(1):41-45.

R714.21

B

1003—6350（2014）17—2605—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.1019

2014-05-07)

金松。E-mail：huangliangmiao0987@163.com