經尿道膀胱腫瘤電切術后應用吡柔比星兩種膀胱內灌注方法治療非浸潤性膀胱尿路上皮癌的效果比較

王明瓊，羅德康

(1.四川省彭州市中醫院外一科，四川 彭州 611930;2.四川省第五人民醫院泌尿外科，成都 610031)

膀胱癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，隨著膀胱癌的早期診斷進步，非浸潤性膀胱尿路上皮癌的檢出率逐漸增加。目前非浸潤性膀胱尿路上皮癌的主要治療方法為經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯合術后膀胱灌注化療。本文選擇作者單位2004年1月至2011年1月收治的膀胱癌TURBT術后行灌注化療71例患者，觀察吡柔比星(pirarubicin，THP)兩種膀胱灌注化療治療方法的效果和不良反應，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇我院及四川省第五醫院2004年1月至2011年1月收治的膀胱癌初發患者，隨訪資料完整的共71例，均經病理組織學檢查確診為非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌;腫瘤細胞分級按WHO標準，臨床分期按UICC標準行TNM分期;同時排除嚴重心血管系統疾病患者、慢性呼吸系統疾病患者。分為兩組，單次灌注組35例和常規連續灌注組36例。單次灌注組35例，其中男23例，女12例，年齡最小46歲，最大79歲，中位年齡62歲;單發腫瘤患者29例，多發腫瘤患者6例;單發腫瘤中位于膀胱側壁患者15例，膀胱后壁患者8例，膀胱頸患者5例，膀胱三角區患者1例;PTa期患者12例，PT1期患者23例。對照組36例，其中男25例，女11例，年齡最小38歲，最大77歲，中位年齡59.7歲;單發腫瘤患者28例，多發腫瘤患者8例;單發腫瘤中位于膀胱側壁患者15例，膀胱后壁患者6例，膀胱頸患者6例，膀胱三角區患者1例;PTa期患者10例，PT1期患者26例。比較兩組患者性別、年齡、腫瘤所在部位、病理分期等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組具有可比性，見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 手術方法 患者采用膀胱截石位，完成麻醉后，經尿道直視下放入電切鏡(奧林巴斯或STORZ電切鏡)，觀察膀胱腫瘤的位置、大小、形態、數目、是否有蒂，及膀胱粘膜有無異常。輸出功率電切為150W～180W，電凝為60W～80W，用5%葡萄糖液或甘露醇灌洗液(電切)沖洗。腫瘤直徑不大于1cm或1cm左右的乳頭狀癌，同時切除瘤體，及其基底的部分膀胱壁;有蒂的腫瘤，于腫瘤蒂部切斷后，再切除腫瘤蒂部基底部和周圍的正常膀胱壁1cm左右;腫瘤為廣基者，先行電切腫瘤的突起部分，然后切除基底部及膀胱壁肌層，最后切除周圍的正常膀胱壁1cm左右;如腫瘤位于輸尿管開口周圍，應快速電切，盡量少用電凝;觀察輸尿管口噴尿情況，再決定是否安放雙J管;如腫瘤位于膀胱側壁，采用閉孔神經封閉和細環閃切，或汽化切除。結束手術時用蒸餾水或生理鹽水膀胱灌注沖洗。

表1 兩組患者臨床特征比較

1.2.2 膀胱灌注方法 THP 30 mg加5%葡萄糖注射液30 ml混勻。排凈尿液后置入導尿管，吸凈尿液，注入藥液，拔出導尿管，患者應翻身，分別采用仰臥、左側臥、右側臥、俯臥位各約10min，共40min后排出藥液。導尿管給藥灌注完畢后，注入少量空氣，夾閉導尿管再撥除。早期單次灌注組，術后24 h內灌注。多次灌注組，術后1周開始灌注，每周1次連續8次;以后，每月1次連續10次。

1.3 觀察指標及隨訪

定期復查血常規、尿常規、肝腎功，膀胱灌注后觀察全身及局部反應。每3個月復查膀胱鏡至2年，以后每6個月復查1次，如發現可疑病變，經活檢明確診斷后確定下一步的治療方案。

1.4 統計學處理

采用統計學軟件SPSS 13.0進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料率的比較采用卡方檢驗或確切概率法，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組復發情況比較

本組71例患者均有完整隨訪資料，至少隨訪24時個月，最長71個月，平均53個月，腫瘤復發共13例，復發率18.31%，多在術后第2年內復發，占復發總例數的84.62%。單次灌注組復發率為20%，多次灌注組為16.67%，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 兩組不良反應比較

兩組肝腎功能無明顯不良反應。消化道反應、骨髓抑制均無Ⅲ級以上毒副反應。單次灌注組總的不良反應發生率為 14.29%，多次灌注組為36.11%，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。膀胱刺激癥狀、血尿等藥物性膀胱炎發生率單次灌注組為11.43%，多次灌注組為16.67%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.086，P=0.769);單次灌注組無尿道狹窄發生，多次灌注組尿道狹窄發生率為8.335%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.334，P=0.248);見表 3。

表2 兩組患者術后復發情況比較

表3 兩組患者術后不同膀胱灌注后不良反應發生率比較

3 討論

膀胱惡性腫瘤是我國常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，非浸潤性膀胱尿路上皮癌占每年新發病例的75% ～85%［1］。經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)是目前治療非浸潤性膀胱尿路上皮癌的首選手術方式［2］。TURBT可保留膀胱功能，具有創傷小，出血少，手術時間短、安全性好，術后恢復快，患者住院時間短等優點。對于不適合開放性手術的老年合并有心、腦血管、呼吸系統疾病患者，TURBT表現出了特有的優勢。但非浸潤性膀胱尿路上皮癌TURBT術后腫瘤復發率為36% ～70%［3］，主要發生在術后2年內［4］。其中35%非浸潤性膀胱尿路上皮癌患者在復發時會提高分期、分級［5］。膀胱內灌注化療是預防膀胱癌TURBT術后復發最有用的綜合治療方法之一，其可以降低和延緩腫瘤的復發，消除殘余病變或原位癌。非浸潤性膀胱尿路上皮癌保留膀胱的術后復發的可能原因有:原發腫瘤未切凈、術中腫瘤細胞脫落種植、來源于存在的移行上皮增殖或非典型病變、膀胱上皮繼續受尿內致癌物質的刺激［6］。隨著灌注治療的新藥物的應用及灌注方法的改進，TURBT術后復發率也逐漸下降［7］。目前國內外常用的灌注化療藥物包括:卡介苗、表柔比星、多柔比星、絲裂霉素C、塞替哌、羥基喜樹堿和THP等。術后早期腫瘤細胞處于增殖期，對化療藥物較為敏感，高濃度的化療藥物可以有效殺滅腫瘤細胞;手術后膀胱早期灌注化療藥物可以明顯降低腫瘤的復發率。

吡柔比星為半合成的蒽環類抗腫瘤抗生素，作用機制為抑制核酸合成腫瘤細胞，使其在G2期停止增殖，導致腫瘤細胞死亡。藥理和臨床研究發現THP能被腫瘤細胞迅速攝取，在腫瘤組織內彌散速度快，能在細胞內保持較高濃度，可有效、迅速殺傷腫瘤細胞，消滅殘余腫瘤［8］。THP半衰期短，進人膀胱黏膜后24 h左右，藥物自固有層和淺肌層逐漸減少，48 h后完全消失［9］。而心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應和脫發等不良反應發生率與同類藥物相比明顯減少［10］，是預防非浸潤性膀胱尿路上皮癌保留膀胱術后腫瘤復發的理想膀胱灌注治療藥物。因此，我們選擇在TURBT術后應用THP進行膀胱灌注。

為了預防非浸潤性膀胱尿路上皮癌TURBT術后腫瘤復發，現在尚無統一的、標準的膀胱內的灌注方法，國內非浸潤性膀胱尿路上皮癌TURBT術后灌注，常于術后1～2周開始定期、多次膀胱內灌注化療，雖然這樣可以有效地預防膀胱癌復發，但不能預防術中脫落腫瘤細胞的種植，術后長期反復灌注，費用高，可能增加尿道的損傷，增加患者的痛苦，誘導腫瘤的耐藥性。隨著研究的深入，有文獻報道肌層非浸潤性膀胱癌TURBT術后早期(6 h內)開始灌注化療可能會取得更好的預防效果，因此有人認為TURBT術后應立即行膀胱灌注化療［11］。一般認為，膀胱內灌注化療藥物的療效與局部藥物濃度有關，藥物濃度愈高，抗腫瘤的效果愈好，但不良反應也愈大;藥物在膀胱內保留的時間越長，療效也越好，同時引起的膀胱刺激癥狀也越重。但有學者報道THP30 mg、中等濃度，灌注30 min，在發揮 THP的抗癌作用的同時，可減少不良反應的發生［12］。吡柔比星(30 mg/30 ml)膀胱灌注后發現:分別保留30 min、1 h及2 h膀胱組織內THP的濃度無顯著性差別，由此認為吡柔比星膀胱灌注合適的藥物保留時間為30 min。Yamamoto等［13］發現經尿道膀胱腫瘤電切術后立即灌注吡柔比星，其全身血藥濃度低于可檢出的下限，本組采用小劑量THP 30mg加入5%葡萄糖液30ml，保留灌注時間40 min，取得了良好的療效，兩組總的復發率18.31%，與文獻報道相似［14-15］。本組研究揭示術后早期單次膀胱灌注化療的療效與長期灌注化療相似，差異無統計學意義(P＞0.05)。雖然惡心、嘔吐，白細胞減少，膀胱刺激癥狀、血尿，尿道狹窄不良反應發生率的分層分析，兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)，可能與兩組的病例數較少有關，但單次灌注組總的不良反應發生率為14.29%，多次灌注組為36.11%，單次灌注組比多次灌注組總體不良反應發生率明顯降低(P＜0.05)。由于不需長期多次灌注，同時也減少了治療費用。在THP膀胱內灌注操作時，應注意導尿管給藥灌注完畢后，注入少量空氣，夾閉導尿管再撥除，以免藥物流人尿道，損傷球道黏膜，可以減少時尿道的刺激作用。早期膀胱灌注化療可能因為藥物對創面刺激作用，膀胱痙攣，但經對癥處理后，患者可耐受。

非肌層浸潤膀胱癌患者TURBT術后24 h內進行膀胱灌注化療是安全、有效的，如果發現膀胱壁術中有穿孔或可疑穿孔時則不宜采用。同時，為了避免THP通過膀胱壁損傷的血管直接被吸收，產生不良反應，應注意電切的深度，在保證完整切除腫瘤的同時，又不可切除過深以免損傷膀胱壁的血管。化療后應囑患者多飲水，盡快將殘留藥物排出。

淺表性膀胱癌經尿道電切術后應用吡柔比星(THP)膀胱內灌注治療效果良好，早期單次灌注與常規連續灌注比較，復發率基本相同，可明顯降低不良反應以及醫療費用。淺表性膀胱上皮癌TURBT術后THP早期單次膀胱內灌注值得臨床推廣。

［1］Teng JF，Wang K，Yin L，et al.Holmium laser versus conventional transurethral resection of the bladder tumor［J］.Chinese Medical Joumal，2013:1761-1765.

［2］Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，et al.EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.The 2011 Update［J］.European urology，2011，59(6):997-1008.

［3］郭應祿，何志富.經尿道膀胱腫瘤切除術.見:泌尿外科內鏡診斷治療學［M］.北京:北京大學醫學出版社，2004:98.

［4］Oddens JR，Van Der Meijden AP，Sylvester R.One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta，T1 bladder cancer patients:is it always safe?［J］.Eur Urol，2004，46(3):336-338.

［5］Waters WB.Invasive bladder cancer-where do we go from here［J］.J Urol，1996.155:1910-1911.

［6］彭新慶，阮賢球.淺表性膀胱癌45例治療分析［J］.廣西醫科大學學報，2007，24(1):137-138.

［7］Haber GP，Gill IS.Laparoscopic radical cystectomy for cancer:onco-logical outcomes at up to 5 years［ J］.BJU Int，2007，100(1):137.

［8］王 翔，張元芳.吡柔比星在住淺表性膀胱癌治療及復發預防中的應用［J］.國外醫學泌尿系統分冊，2003，23(4):477.

［9］Nakagawa S，Kojima M.Nakao M，et al.Flurescence micro-scopie study on absorption of adriamycin through the rat bladder epithelium［J］.Tohoku Exp Med，1987，1(53):227-232.

［10］葉 敏，舒 暢，馬邦一，等.THP誘導膀胱癌細胞凋亡的實驗研究及預防膀胱癌術后復發的效果［J］.中華泌尿外科雜志，2002，23(1):16-18.

［11］Kobayashi M，Sugaya Y，Yuzawa M，et al.Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on its Level in tumor tissue，anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation theray for bladder tumor［J］.Can To Kagaku Ryoho，1998，25(11):1771-1774

［12］Nakagawa S，Kojima M，Takada H，et al.Short-duration bladder in stillalion tberapy with pirarubicin for superficial bladder tumor based on pharmacodynamic study［J］.Gan To Kagaku Ryoho，1992，19(11):1873-1877.

［13］Yamamoto Y，Nasu Y，Saika T，et al.The absorption of pirarubicin instilled intravesicallly immediately after transurethral resction of superficial bladder［J］.RIU Int.，2000，86(7):802-804.

［14］徐 歡，曹 明，陳海戈.肌層非浸潤性膀胱癌術后即刻單次灌注吡柔比星與多次灌注療效的比較［J］.腫瘤，2008，19(10):77-79.

［15］邵 勇，祝青國.吡柔比星膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的臨床觀察［J］.中國腫瘤雜志，2007，16(9):748-750.