重磅炸彈級農藥的中間體市場與開發（續）

胡笑形

2.3重磅炸彈級殺菌劑的中間體市場與開發

現在選擇Strobin類和三唑類殺菌劑的重點品種進行分析。

2.3.1 Strobin類殺菌劑

Strobin類殺菌劑是近十幾年發展起來的新型殺菌劑。全球銷售連年增加，2011年這類殺菌劑的全球銷售31.71億美元，占全球殺菌劑銷售133.05億美元的23.8%，見圖4。近十年Strobin類殺菌劑已超過三唑類殺菌劑，成為銷售最大的一類殺菌劑。

2009年全球銷售超過1億美元的6個品種的銷售達到25.95億美元，2010年28.2億美元，增長8.67%，2011年30.90億美元，增長9.57%，占2011年全球殺菌劑銷售的23.23%。在2011年全球銷售超過5億美元的5個殺菌劑中，3個是Strobin類殺菌劑，嘧菌酯、吡唑醚菌酯和肟菌酯，分別占據第一、第二和第四位。

（1）嘧菌酯

嘧菌酯是由捷利康公司（現歸屬先正達公司）開發的仿生型殺菌劑。1997年上市。它是一種高效、廣譜的殺菌劑，幾乎對所有真菌綱病害都有很好的活性。近十年來一直是全球銷售第一的殺菌劑，2005年銷售已突破5億美元，處于持續增長的態勢中，見表4、圖5。

*預測值。 2003-2011年為Phillips公司數據。

嘧菌酯已經在100多個國家，120多種作物的400多種植物病害上獲得登記，幾乎涵蓋了全部殺菌劑作物市場。2010年專利到期后，先正達公司與MAI、Nufarm等公司簽訂了嘧菌酯合作協議，更多的公司介入了嘧菌酯的銷售市場。

至今在我國登記嘧菌酯原藥的企業已經達到41家，除了瑞士先正達有限公司外，國內企業40家。有13家企業登記的原藥含量達到98%，而先正達僅為93%。

2011年我國嘧菌酯原藥生產廠家已經超過10家，產能約2000t/a，產品主要用于出口。

嘧菌酯的合成

以（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯為關鍵中間體的合成路線，是包括先正達在內的國內外大部分企業廣泛使用的合成方法。一種典型的工藝是以鄰羥基苯乙酸為起始原料，經環合為苯并呋喃酮，接著用原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯引入甲氧甲烯基，再用甲酸鈉/甲醇開環加成得到（E）-甲基-2-（2′-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯，然后再與4，6-二氯嘧啶縮合后用硫酸氫鉀脫甲醇得到（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后與鄰氰基苯酚縮合得到嘧菌酯。此工藝路線的總收率為59%。

不同的專利在原料的選擇、投料順序、催化劑的選擇、反應條件上有所區別。

1、嘧菌酯

2、鄰羥基苯乙酸

3、苯并呋喃酮

4、3-甲氧基甲烯基-2（3H）-苯并呋喃酮

5、（E）-甲基-2-（2′-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯

6、（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯

泰州百力化學有限公司、北京穎泰嘉和科技有限公司、淄博萬昌科技股份有限公司、重慶紫光化工股份有限公司、江西中科合臣實業有限公司、河北威遠生物化工有限公司等開發了嘧菌酯及其中間體的專利技術。

（2）吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯是1993年巴斯夫公司發現的含吡唑結構的Strobin類殺菌劑，2002年上市。它高效、廣譜、低毒，而且對環境安全、友好。2005年全球銷售已達到3.85億美元，吡唑醚菌酯市場繼續擴大，2011年達到7.90億美元，預計它的潛在銷售峰值為12.95億美元，見表5、圖6。

表5 2003-2011年吡唑醚菌酯全球銷售與預測（億美元）

* 預測值。 2003-2011年為Phillips公司數據。

吡唑醚菌酯成功的關鍵不僅在于它的高效、廣譜，還在于它是一個保健產品。它有利于作物生長，增強作物對環境的耐受力，提高作物產量。它的保健增產作用已經獲得美國EPA的認可，是EPA就此用途登記的第一個產品。 吡唑醚菌酯的化合物專利EP 0804421和兩項中國專利都在2015年6月21日到期，工藝專利（DE 4423612）2014年7月6日到期。

吡唑醚菌酯已在50多個國家的100多種作物上登記，可以防治近百種病害。在中國，由巴斯夫歐洲公司與廣東德利生物科技有限公司登記、上市。

國外吡唑醚菌酯的原藥含量為97.5%以上。

吡唑醚菌酯的合成方法主要有2種，均以鄰硝基甲苯和對氯苯胺為起始原料。下述合成路線更易工業化：

中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的制備：

（3）肟菌酯

肟菌酯是1998年由先正達公司發現的含氟Strobin類殺菌劑，后來因公司合并的緣故賣給了拜耳公司，由拜耳公司開發，于2000年上市。它高效、廣譜，兼有保護、治療、鏟除作用，而且與目前已有殺菌劑沒有交互抗性。全球市場迅速擴大，2001年全球銷售僅9000萬美元，2010年已突破5億美元，達到5.35億美元，2011年5.90億美元，年增長10.28%，見表6、圖7。 表6 2001-2011年肟菌酯全球銷售與預測（億美元）

* 預測值。 2003-2011年為Phillips公司數據。

肟菌酯已在全球80多個國家登記。拜耳作物科學公司沒有在中國申請專利，但申請了行政保護，有效期至2015年2月16日。在我國，拜耳公司進行了96%原藥的正式登記。

肟菌酯的合成 肟菌酯主要通過2-鹵代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合得到，其中鹵素通常是氯或溴。 按起始原料不同，中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯的合成方法大約有10種，下面這條路線比較可行： 以鄰羥甲基苯甲酸內酯為起始原料，4步反應制得2-氯甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，總收率46%。endprint

中間體間三氟甲基苯乙酮肟，以間三氟甲基苯胺為原料，經重氮化，與乙醛肟偶合反應得到間三氟甲基苯乙酮肟。雖然收率比較低，但是原料便宜，來源廣泛，反應條件溫和，是一條較好的清潔化生產工藝。

綜上，肟菌酯的合成路線如下；

2.3.2三唑類殺菌劑

三唑類殺菌劑在10多年前就是全球銷售最大的一類殺菌劑，但近年已經讓位于Strobin類殺菌劑，占據第二位。2011年三唑類殺菌劑的全球銷售為27.63億美元，占殺菌劑銷售額的20.8%。由于其他新殺菌劑的發展，沖擊三唑類殺菌劑的市場，近年的銷售有波動，但是2011年又出現新高，這與三唑類殺菌劑與很多新殺菌劑具有良好的配伍性有關，見圖8。2011年全球銷售超過1億美元的7個品種的銷售達到24.90億美元，占2011年全球殺菌劑銷售的16.94%。

丙硫菌唑

丙硫菌唑是拜耳公司開發的1，2，4-三唑硫酮類殺菌劑。在前面統計三唑類殺菌劑的銷售中，沒有包括在內。但是從化學結構上看，還是歸屬于三唑類進行介紹。

丙硫菌唑幾乎對麥類所有的病害都有優良防效，具有很好的內吸作用，優異的保護、治療和鏟除活性，而且持效期長，增產明顯。2004年上市后迅速成為很受市場歡迎的殺菌劑產品，2005年全球銷售就突破1億美元，2011年突破5億美元。

表7 2004-2011年丙硫菌唑全球銷售與預測（億美元1）

注1 2004-2010年拜耳公司報道的歐元銷售值，按1歐元=1.37美元折算。

*預測值。2011-2012年為Phillips公司數據。

丙硫菌唑已經在十幾個國家登記，特別是大量優良的混劑獲得了大面積推廣應用。如丙硫菌唑與拜耳的新殺菌劑聯苯吡菌胺（bixafen）混配的Xpro系列產品，2011年引入市場，上半年的銷售就突破1億歐元（1.37億美元）。

截至2012年底，丙硫菌唑尚未在中國登記。

丙硫菌唑的化合物專利EP0793657，US5789430，2015年11月8日到期；中國專利CN1164229，2015年11月8日到期。

國外丙硫菌唑原藥含量為97%。

丙硫菌唑的合成

丙硫菌唑的4條合成路線中，初步分析認為路線B和C較好。這兩條路線的起始原料相同，為1-乙酰基-1-氯環丙烷，路線B共3步反應，它的總收率未見報道；路線C共4步反應，總收率18.61%，高于路線A的11.65%；路線4共5步反應，總收率31.9%，此路線收率較高，但步驟多，條件復雜。

關鍵中間體3-氯-2-（1-氯環丙基）-1-（2-氯苯基）-丙-2-醇（e）和2-（1-氯環丙基）-1-（2-氯苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基） 丙-2-醇（g）的合成見上述反應式。

2.3.3 吡唑酰胺類殺菌劑—潛在的重要殺菌劑

吡唑酰胺類殺菌劑是近年發展起來的一類新型殺菌劑，蜂擁上市，勢頭強勁，已經成為殺菌劑研發的新熱點。這里重點討論含氟的吡唑甲酰胺類殺菌劑。近年申請專利、公開和上市的有8個殺菌劑。這類殺菌劑的最早的品種是日本三井化學公司1996申請專利，2009年上市的吡噻菌胺（penthiopyrad） ，此后4家跨國公司：先正達、拜耳、巴斯夫和杜邦公司都紛紛成功開發和上市了這類新殺菌劑，專利申請在2005-2008年間，陸續在2010-2012年上市。

5個新殺菌劑—benzovindiflupyr，isopyrazam，環氟唑菌胺 （sedaxane）、聯苯吡菌胺（bixafen）和氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）的關鍵中間體之一都是1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，現在舉兩個殺菌劑說明合成路線。

（1）聯苯吡菌胺（bixafen）

聯苯吡菌胺是拜耳作物科學公司開發的新殺菌劑，2010年上市。性能優越，特別是在很多復配殺菌劑中發揮了很好的作用。

聯苯吡菌胺有3條合成路線，選擇路線1較好，收率較高，條件比較溫和。

合成路線 1：二氟甲基吡唑酰氯和2-溴-4-氟苯胺反應得到酰胺中間體，再與 3，4-二氯苯硼酸通過 Suzuki 偶聯反應制得目標物聯苯吡菌胺，總收率 53. 4 %。

關鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成：

（2）氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司開發的新殺菌劑，2012年上市。從申請專利到上市，僅用了4年時間。

巴斯夫原藥含量98%以上。已于2013年9月在中國登記。

氟唑菌酰胺的合成路線：

吡唑酰胺類另外3個新殺菌劑是吡噻菌胺（penthiopyrad）、氟唑菌苯胺 （penflufen ）和oxathiapiprolin。

2.4 含吡唑環的新農藥

我們初步調查了近10多年開發上市的含吡唑環的新農藥有40個，其中銷售已經超過5億美元的有3個，殺蟲劑氟蟲腈、氯蟲苯甲酰胺和殺菌劑吡唑醚菌酯。

2011年這3個品種的全球銷售達到19.75億美元，占全球農業用農藥市場（440.15億美元）的4.5%。足見它們在市場中的份量。

按照化學結構的特點，把這40個化合物分為3類：

2.4.1 含氟的吡唑甲酰胺類殺菌劑

共8個品種，全是殺菌劑。開發公司有5家—日本三井、先正達、拜耳、巴斯夫和杜邦公司。

2.4.2含吡唑環、含氟原子的農藥

共8個品種，殺蟲劑4個；殺螨劑1個；除草劑3個。開發公司有7家—日本農藥、日本組合化學、拜耳、巴斯夫、日本三井、日本三菱化學和中國大連瑞澤農藥公司。endprint

2.4.3含吡唑環、不含氟的農藥

共24個品種，殺蟲劑5個；殺螨劑3個；除草劑3個；殺菌劑13個。開發公司有 9家—日本農藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產化學、住友化學、中國沈陽化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環的新農藥包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個新農藥中，殺蟲劑9個、殺螨劑4個、殺菌劑21個和除草劑6個。

含吡唑環的新農藥包括有吡唑酰胺類、磺酰脲類、吡唑酮類、吡唑醚類等等各種結構，為改變結構，化合物創新，或對原有化合物進行修飾提供了很大空間，預計含吡唑類農藥會迎來新的發展高潮。

3幾點建議

3.1 把握世界農藥發展方向，結合國情，正確選擇農藥開發品種

農藥品種是中間體開發的基礎，根據全球農藥市場格局和我國農藥工業水平，在相當長的時期內，我國的新農藥開發仍然以非專利農藥為主，特別是專利即將過期的品種，應當作為優先選擇的開發對象。

中間體的需求和市場取決于相應農藥的需求和市場，市場的調查、分析與判斷至關重要。

3.2結合國情選擇農藥與中間體的合成路線

現代農藥多為結構復雜的有機化合物，一般都有多條合成路線。需要結合國情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環境保護要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關鍵中間體

作為關鍵中間體，要考慮兩個特點，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農藥，或者可以跨行業“服務”，比如既可以用于生產農藥，又可以用于生產醫藥、染料等精細化學品。

3.4 中間體開發的重點是得到優質產品的清潔工藝

如吡蟲啉的關鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經過南開大學鄒小毛教授帶領的團隊的科技攻關，開發了大幅度減少廢水的清潔工藝，既保護環境，又降低生產成本，為企業帶來很好的經濟效益和環境效益，也為吡蟲啉產業的提升發揮了重大作用。

3.5培育、建設中間體產品樹

實例1 如從3-甲基吡啶出發，通過2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產一系列新煙堿類殺蟲劑；啶蟲丙醚、氟啶脲殺蟲劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發，可通過2-氯-3-氯甲基吡啶，生產啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發，可通過3-氰基吡啶，生產吡蚜酮殺蟲劑。

從3-甲基吡啶出發，可通過2-氯煙酸，生產氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺殺蟲劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個殺菌劑：聯苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達3個。拜耳1個，巴斯夫1個）。

3.6 開發跨行業的共用中間體

近期上海農藥所的張一賓老師就“農藥與醫藥的雙向開發”課題發表了不少文章，值得關注。舉一個例子。根據醫用藥物苦木酮（NBTC）的結構，引發了三酮類除草劑的開發。原捷利康經過苦木酮的結構改變，開發了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環己二酮來制備。

3.7 加大研發投入，加強中間體的自主創新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創新，獲得自主知識產權和更多話語權

我們可以在現有專利的基礎上，開辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對現有專利的一些關鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應器進行改進、創新，獲得專利后，與原來的專利權人實施“交叉許可”，共同推進中間體技術的發展。

3.8 采取多種中間體產業化模式，爭取最大的經濟效益與環境效益

第一種模式是建設大宗中間體的生產基地，以經濟規模和優勢技術生產，產品覆蓋全國，甚至全世界。如有機磷的關鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產規模的農藥的相應中間體，一般由原藥生產廠自己配套生產。另外，一些性質不穩定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產廠就近生產。

第三種模式是目前處于專利保護期內的農藥與中間體，選擇國外公司已經在中國開發生產的產品，與他們合作開發中間體技術，或由他們授權使用其專利進行產業化。雅本化學公司與杜邦公司在殺蟲劑康寬中間體的產業化方面已經有很成功的經驗。endprint

2.4.3含吡唑環、不含氟的農藥

共24個品種，殺蟲劑5個；殺螨劑3個；除草劑3個；殺菌劑13個。開發公司有 9家—日本農藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產化學、住友化學、中國沈陽化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環的新農藥包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個新農藥中，殺蟲劑9個、殺螨劑4個、殺菌劑21個和除草劑6個。

含吡唑環的新農藥包括有吡唑酰胺類、磺酰脲類、吡唑酮類、吡唑醚類等等各種結構，為改變結構，化合物創新，或對原有化合物進行修飾提供了很大空間，預計含吡唑類農藥會迎來新的發展高潮。

3幾點建議

3.1 把握世界農藥發展方向，結合國情，正確選擇農藥開發品種

農藥品種是中間體開發的基礎，根據全球農藥市場格局和我國農藥工業水平，在相當長的時期內，我國的新農藥開發仍然以非專利農藥為主，特別是專利即將過期的品種，應當作為優先選擇的開發對象。

中間體的需求和市場取決于相應農藥的需求和市場，市場的調查、分析與判斷至關重要。

3.2結合國情選擇農藥與中間體的合成路線

現代農藥多為結構復雜的有機化合物，一般都有多條合成路線。需要結合國情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環境保護要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關鍵中間體

作為關鍵中間體，要考慮兩個特點，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農藥，或者可以跨行業“服務”，比如既可以用于生產農藥，又可以用于生產醫藥、染料等精細化學品。

3.4 中間體開發的重點是得到優質產品的清潔工藝

如吡蟲啉的關鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經過南開大學鄒小毛教授帶領的團隊的科技攻關，開發了大幅度減少廢水的清潔工藝，既保護環境，又降低生產成本，為企業帶來很好的經濟效益和環境效益，也為吡蟲啉產業的提升發揮了重大作用。

3.5培育、建設中間體產品樹

實例1 如從3-甲基吡啶出發，通過2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產一系列新煙堿類殺蟲劑；啶蟲丙醚、氟啶脲殺蟲劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發，可通過2-氯-3-氯甲基吡啶，生產啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發，可通過3-氰基吡啶，生產吡蚜酮殺蟲劑。

從3-甲基吡啶出發，可通過2-氯煙酸，生產氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺殺蟲劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個殺菌劑：聯苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達3個。拜耳1個，巴斯夫1個）。

3.6 開發跨行業的共用中間體

近期上海農藥所的張一賓老師就“農藥與醫藥的雙向開發”課題發表了不少文章，值得關注。舉一個例子。根據醫用藥物苦木酮（NBTC）的結構，引發了三酮類除草劑的開發。原捷利康經過苦木酮的結構改變，開發了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環己二酮來制備。

3.7 加大研發投入，加強中間體的自主創新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創新，獲得自主知識產權和更多話語權

我們可以在現有專利的基礎上，開辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對現有專利的一些關鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應器進行改進、創新，獲得專利后，與原來的專利權人實施“交叉許可”，共同推進中間體技術的發展。

3.8 采取多種中間體產業化模式，爭取最大的經濟效益與環境效益

第一種模式是建設大宗中間體的生產基地，以經濟規模和優勢技術生產，產品覆蓋全國，甚至全世界。如有機磷的關鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產規模的農藥的相應中間體，一般由原藥生產廠自己配套生產。另外，一些性質不穩定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產廠就近生產。

第三種模式是目前處于專利保護期內的農藥與中間體，選擇國外公司已經在中國開發生產的產品，與他們合作開發中間體技術，或由他們授權使用其專利進行產業化。雅本化學公司與杜邦公司在殺蟲劑康寬中間體的產業化方面已經有很成功的經驗。endprint

2.4.3含吡唑環、不含氟的農藥

共24個品種，殺蟲劑5個；殺螨劑3個；除草劑3個；殺菌劑13個。開發公司有 9家—日本農藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產化學、住友化學、中國沈陽化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環的新農藥包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個新農藥中，殺蟲劑9個、殺螨劑4個、殺菌劑21個和除草劑6個。

含吡唑環的新農藥包括有吡唑酰胺類、磺酰脲類、吡唑酮類、吡唑醚類等等各種結構，為改變結構，化合物創新，或對原有化合物進行修飾提供了很大空間，預計含吡唑類農藥會迎來新的發展高潮。

3幾點建議

3.1 把握世界農藥發展方向，結合國情，正確選擇農藥開發品種

農藥品種是中間體開發的基礎，根據全球農藥市場格局和我國農藥工業水平，在相當長的時期內，我國的新農藥開發仍然以非專利農藥為主，特別是專利即將過期的品種，應當作為優先選擇的開發對象。

中間體的需求和市場取決于相應農藥的需求和市場，市場的調查、分析與判斷至關重要。

3.2結合國情選擇農藥與中間體的合成路線

現代農藥多為結構復雜的有機化合物，一般都有多條合成路線。需要結合國情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環境保護要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關鍵中間體

作為關鍵中間體，要考慮兩個特點，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農藥，或者可以跨行業“服務”，比如既可以用于生產農藥，又可以用于生產醫藥、染料等精細化學品。

3.4 中間體開發的重點是得到優質產品的清潔工藝

如吡蟲啉的關鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經過南開大學鄒小毛教授帶領的團隊的科技攻關，開發了大幅度減少廢水的清潔工藝，既保護環境，又降低生產成本，為企業帶來很好的經濟效益和環境效益，也為吡蟲啉產業的提升發揮了重大作用。

3.5培育、建設中間體產品樹

實例1 如從3-甲基吡啶出發，通過2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產一系列新煙堿類殺蟲劑；啶蟲丙醚、氟啶脲殺蟲劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發，可通過2-氯-3-氯甲基吡啶，生產啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發，可通過3-氰基吡啶，生產吡蚜酮殺蟲劑。

從3-甲基吡啶出發，可通過2-氯煙酸，生產氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺殺蟲劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個殺菌劑：聯苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達3個。拜耳1個，巴斯夫1個）。

3.6 開發跨行業的共用中間體

近期上海農藥所的張一賓老師就“農藥與醫藥的雙向開發”課題發表了不少文章，值得關注。舉一個例子。根據醫用藥物苦木酮（NBTC）的結構，引發了三酮類除草劑的開發。原捷利康經過苦木酮的結構改變，開發了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環己二酮來制備。

3.7 加大研發投入，加強中間體的自主創新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創新，獲得自主知識產權和更多話語權

我們可以在現有專利的基礎上，開辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對現有專利的一些關鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應器進行改進、創新，獲得專利后，與原來的專利權人實施“交叉許可”，共同推進中間體技術的發展。

3.8 采取多種中間體產業化模式，爭取最大的經濟效益與環境效益

第一種模式是建設大宗中間體的生產基地，以經濟規模和優勢技術生產，產品覆蓋全國，甚至全世界。如有機磷的關鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產規模的農藥的相應中間體，一般由原藥生產廠自己配套生產。另外，一些性質不穩定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產廠就近生產。

第三種模式是目前處于專利保護期內的農藥與中間體，選擇國外公司已經在中國開發生產的產品，與他們合作開發中間體技術，或由他們授權使用其專利進行產業化。雅本化學公司與杜邦公司在殺蟲劑康寬中間體的產業化方面已經有很成功的經驗。endprint