巴曲酶對急性腦梗死患者血管內皮生長因子的影響與前瞻性研究

啜紅斐吳 丹王 倩榮 陽榮根滿

（1 中國醫科大學遼陽中心醫院神經內科，遼寧 遼陽 111000；2 中國醫科大學遼陽中心醫院影像科，遼寧 遼陽 111000；3 中鐵十九局集團中心醫院神經內科，遼寧 遼陽 111000）

巴曲酶對急性腦梗死患者血管內皮生長因子的影響與前瞻性研究

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（1 中國醫科大學遼陽中心醫院神經內科，遼寧 遼陽 111000；2 中國醫科大學遼陽中心醫院影像科，遼寧 遼陽 111000；3 中鐵十九局集團中心醫院神經內科，遼寧 遼陽 111000）

目的研究分析巴曲酶治療急性腦梗死的作用與血管內皮生長因子（VEGF）的關系。方法對128例急性腦梗死采用雙抗體ELISA法測定腦梗死常規治療組和巴曲酶治療組第1、7、14天血清VEGF水平。結果巴曲酶從第7天開始出現比常規治療更顯著的療效；巴曲酶能使急性腦梗死中血清VEGF水平進一步升高，高峰出現在第7天，第14天時仍維持較高水平。結論巴曲酶促進急性腦梗死的神經功能恢復可能與升高血清VEGF有關。

急性腦梗死；巴曲酶；血管內皮生長因子；療效分析

血管內皮生長因子是一種能作用于血管內皮細胞，具有促進血管增生和重建，增強血管通透性和減少神經元凋亡或壞死的細胞因子，在腦梗死的發生、發展中起著重要作用。巴曲酶已廣泛應用于腦梗死的治療。近年來，巴曲酶的神經元保護作用漸被發現，但巴曲酶是否具有通過影響VEGF而達到腦保護的作用，尚未見報道。通過兩組對比，探討巴曲酶治療急性腦梗死的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為本院2011年1月至2013年12月住院患者，共128例，其中男82例，女46例，平均年齡（59.5±10.3）歲。診斷符合1995年中華醫學會第四屆全國腦血管病會議修訂的腦血管病診斷標準，均經頭顱CT或MRI掃描排除顱內出血，并除外如下情況：①TIA患者；②有出血傾向者，如血液病、潰瘍病、活動性肺結核等；③收縮壓≥200 mm Hg，舒張壓≥120 mm Hg者；④嚴重肝、腎功能損害者；⑤房顫患者，或有嚴重心功能不全者；⑥血小板計數＜60000/mm3者；⑦兩周內應用過或正在應用抗凝或溶栓藥物；⑧術后3個月之內者；⑨妊娠；⑩合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者。

1.2 病例分組

將入選的全部病例隨機分成常規治療組（ACI）組和巴曲酶治療組（Batroxobin組），每組64例。兩組患者治療前在性別、年齡、病情嚴重程度、血壓及纖維蛋白原水平方面皆無顯著性差異。

1.3 給藥方法

Batroxobin組與 ACI 組均采用川芎嗪和胞二磷膽堿作為基礎治療。Batroxobin組用東菱迪芙靜脈滴注隔日1次，共3次，首次10 BU，另2次各為5 BU。

1.4 臨床療效評價方法

采用改良愛丁堡與斯堪的那維亞神經功能缺損評分表（Scandinavian Stroke Scale， SSS）評價臨床神經功能情況，評分記錄的時間為：用藥前（第1天）、第7天、第14天。

1.5 血清VEGF測定方法

起病后第1天、第7天及第14天各抽取靜脈血2 mL，30 min內3000 r/min離心11 min，置血清于-80 ℃冰箱保存待測。便用深圳晶美生物工程有限公司Human VEGF測定試劑盒，采用雙抗體夾心ELISA法。

1.6 統計學處理

采用SAS11.0 統計包進行統計學處理。所有數據均以（xˉ±s）表示，組間分析采用t檢驗，P ＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 巴曲酶對急性腦梗死VEGF的影響

Batroxobin組平均血清 VEGF水平在第7天時達最高，第14天時仍維持較高水平，與第1天相比，均差異顯著，亦顯著高于 ACI組，見表1。

表1 巴曲酶對急性腦梗死VEGF 的影響（xˉ±s，ng/L）

2.2 兩組患者神經功能缺損評分的變化

兩組患者在第7天時SSS分值均較治療減少，有顯著性差異。在第7天和第14天時，兩組比較，差異顯著，見表2。

表2 兩組患者神經功能缺損評分的變化

3 討 論

缺血缺氧可誘導 VEGF 在腦組織中的高表達，以神經膠質細胞、巨噬細胞、神經元和內皮細胞更明顯[1，2]，VEGF是血管形成的主要調控因子，可直接或間接地影響血管再生的各個環節，促進內皮細胞增殖，誘導新生血管形成。Krum等[3，4]發現VEGF能促進CNS內皮細胞和星狀膠質細胞增生，在第3天時，VEGF即可使大腦新生血管成倍增加。Zhang等[5，6]發現，外源性VEGF在第7天、第14天及第28天均能改善缺血大鼠的運動功能。同時，VEGF作為一種局部內生性調節劑，能夠保持內皮細胞的完整性，維持內皮細胞的正常功能，從而避免觸發內源性或外源性凝血途徑[7，8]。研究發現VEGF還能夠增加絲氨酸蛋白酶、纖維蛋白溶解酶的表達和活性，從而發揮抗血栓形成的作用[9，10]。Jin等[11，12]對小鼠離體海馬HN33系列細胞進行研究時發現，給予受試組VEGF，24 h后，存活細胞約是對照組的2倍。VEGF在新血管形成之前，對神經系統起著直接保護作用，這有助于延長細胞的存活時間，直到新血管形成。

巴曲酶（東菱迪芙）是由生物基因工程合成的組份單一的強力降纖和溶栓制劑，具有分解纖維蛋白原，抑制血栓形成；增強纖溶系統的活性，增加t-PA的作用；降低血黏度，防止血栓形成等作用[13，14]。近年來許多研究證實，巴曲酶具有神經元保護作用，如加強 bFGF對缺血腦組織產生修復作用[15，16]，拮抗腦缺血再灌注后所致的細胞凋亡[17，18]等。

本研究發現，巴曲酶能使急性腦梗死中血清VEGF水平進一步升高，高峰出現在第7天，第14天時仍維持較高水平，由于巴曲酶治療組 VEGF在第7天和第14天時與常規治療組有顯著性差別，而巴曲酶治療組與常規治療組的療效差別亦出現在第7天和第14天，故上述療效的差異可能與巴曲酶所致的VEGF升高相關。因此，巴曲酶促進急性腦梗死的神經功能恢復可能與升高血清VEGF有關。

此外，實驗證明VEGF和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）在體內都有促進血管生成的作用，而二者的聯合應用比單獨應用其中的一種生長因子明顯提高了血管再生的速度及生成血管的直徑，同時大大提高了缺血肢體的血供[19，20]。研究表明，bFGF的血管生成作用是通過調節VEGF的表達及生成實現的，bFGF通過與VEGF基因的啟動子SP-1區（C-fos）結合并使之激活，導致VEGF的表達，從而達到其血管生成的[21，22]。因此，筆者推測，前述巴曲酶加強 bFGF對缺血腦組織產生修復作用可能與本研究發現的巴曲酶致VEGF升高相關。

綜上所述，巴曲酶通過作用于血管內皮細胞，促進VEGF的高表達，在第7天時達最高，VEGF在ACI的早期療效中所起作用可能與VEGF的抗血栓形成，抗內皮細胞凋亡及直接的神經保護作用有關，新生血管形成的側支循環可能也起到作用。

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