重復經顱磁刺激對血管性認知障礙非癡呆型的療效觀察

姚文艷 董志揚 顧薇 孫菲 高言國

血管性認知功能障礙指的是，具有腦血管病危險因素，明確或不明確的腦血管引起的從輕度認知功能障礙到癡呆的一類型的綜合征[1]。非癡呆型的血管性認知功能障礙是其最早階段， 發(fā)生癡呆的風險高，但患者并不都發(fā)展為癡呆，病情存在可逆性[2]。故對其早期藥物與非藥物治療可延緩或阻止其進展為血管性癡呆，減輕家庭及社會的負擔。經顱磁刺激是利用時變磁場作用于人大腦的皮質而產生的感應電流作用，調節(jié)大腦皮質興奮性、改善腦血流、改善腦代謝等，從而影響腦內代謝、神經電活動的一種生物刺激技術，它由電刺激的缺陷而研發(fā)的，并具有很多電刺激所沒有的優(yōu)點。rTMS是在經顱磁刺激大腦皮質的新方法，作為一種治療方法近年來逐漸被應用到神經康復領域，有很多研究顯示，經過rTMS治療，VCI大鼠的學習和記憶能力均有明顯提高[3]。本研究旨在探討rTMS對非癡呆型血管性認知障礙患者進行早期干預治療是否有助于患者認知功能的恢復。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年11月-2013年10月在大連市友誼醫(yī)院醫(yī)院住院的缺血性腦血管病患者。入選標準：（1）存在認知減退（患者主訴或知情者報告）；（2）有兩項以上的腦血管病的危險因素；（3）半年內有TIA 病史或腦卒中病史；（4）有腦血管病導致的神經系統(tǒng)的局灶癥狀或體征；（5）影像學檢查有缺血性腦血管病變的證據(jù)；（6）神經心理學評估證實，蒙特利爾認知量表北京版（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分小于26分，且臨床癡呆評定量表評分為：可疑癡呆（CDR=0.5），未達到美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標準，改良 Rankin 量表mRS評分≤3分， HIS缺血評分>7 分。排除標準：具有癲癇、腦電圖出現(xiàn)癲癇波以及正在服用三環(huán)類抗抑郁劑、氯氮平等能夠降低癲癇閾值藥物及有阿爾茨海默病家族史的患者。入選患者共110例，共62例完成本試驗。真磁刺激組22例，平均年齡（65.7±6.1）歲，男13例，女9例，吸煙12例，糖尿病14例，高血壓13例，腦卒中7例；假磁刺激組19例，平均年齡（62.3±6.0）歲，男10例，女9例，吸煙8例，糖尿病11例，高血壓10例，腦卒中4例；對照組21例，平均年齡（66.8±7.8）歲，男9例，女12例，吸煙9例，糖尿病10例，高血壓11例，腦卒中6例。治療前各組性別、年齡及各缺血性腦血管病的危險因素之間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 所有缺血性腦血管病患者均予原發(fā)疾病、改善認知功能及精神癥狀等基礎神經內科治療。選用丹麥Tonica公司MagPro R30儀器，真rTMS磁刺激組。予以5 Hz rTMS治療，磁場強度為100%的運動閾值，刺激部位為右額葉背外側皮質，每天予6000個脈沖刺激，連續(xù)治療10 d為一療程。入選患者隨機分三組：真磁刺激組，假磁刺激組，對照組。假rTMS刺激組進行與真磁刺激組同樣的操作，但在斷開線圈電源，使之在不產生對電腦皮質發(fā)生磁作用的狀態(tài)下進行。對照組只進行基礎神經內科治療。

1.3 認知功能評定 應用MoCA評分和CDT評分對真磁刺激組、假磁刺激組、對照組三組患者進行認知功能評估。測評時間為進行治療前的第1周、治療結束后的第1周。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 14.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（s）表示，三組之間的比較采用方差分析；計數(shù)資料的比較采用非參數(shù)檢驗。以α=0.05為顯著水準。

2 結果

進行神經內科藥物治療和聯(lián)合rTMS非藥物或假磁刺激操作處置以后，真磁刺激組、假磁刺激組、對照組三組MoCA、CDT評分較治療前均有提高（P<0.05），提示神經內科治療有效，但rTMS治療后MoCA、CDT評分進行比較，真磁刺激組評分高于另兩組（P<0.05），假磁刺激組和對照組比較變化不明顯（P>0.05），提示低頻rTMS非藥物治療聯(lián)合神內內科藥物治療對非癡呆型血管性認知障礙效果優(yōu)于單一治療方法。見表1、表2。

表1 各組治療前后MoCA評分比較（s）分

表1 各組治療前后MoCA評分比較（s）分

*與本組治療前比較，P<0.05；△與假磁刺激組比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

真磁刺激組（n=22）18.0±4.0 25.2±4.1*△#假磁刺激組（n=19）16.5±3.4 20.6±4.6*對照組（n=21）17.8±4.5 21.9±4.9*

表2 各組治療前后CDT評分比較（s）分

表2 各組治療前后CDT評分比較（s）分

*與本組治療前比較，P<0.05；△與假磁刺激組比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

真磁刺激組（n=22）20.8±5.2 25.2±4.1*△#假磁刺激組（n=19）18.7±3.6 22.0±5.0*對照組（n=21）19.0±4.5 22.6±3.9*

3 討論

國外資料研究顯示，血管性認知功能障礙在65歲以上老年人中的患病率為1%~5%，75歲以上的為6.5%[4]，在80~84歲之間為10.5%[5]，85歲以上的患病率在20%以上[6]，而在我國65歲以上人群癡呆的患病率為3%~6%，其中缺血性癡呆約占66.7%，約30%的患者出現(xiàn)智能減退情況[7]。血管性癡呆呈波動性進展，有些患者癥狀可自行改善，說明非癡呆型血管性認知障礙并非肯定最終進展為血管性癡呆，具有一定的可治性和可逆性。因此，對非癡呆型血管性認知障礙患者進行及早診治，可以避免VCIND進展為血管性癡呆，對減輕家庭及社會負擔具有重要的意義。但是目前對于非癡呆型血管性認知障礙除控制原發(fā)病外無針對性的治療[8]。TMS起初是Barker最先研究的方法，因其具有無痛、無創(chuàng)傷、非侵襲性的刺激大腦皮質的電生理技術，因其使用簡易便捷、安全可靠等特點和優(yōu)點，快速得到臨床的認可和應用的非藥物療法，而rTMS是在TMS的基礎上進一步發(fā)展起來的新的神經電生理技術，已有報道證明其對重癥抑郁和運動障礙等神經精神疾病有確切療效[7-9]。rTMS的不同具體治療參數(shù)刺激大腦皮質層，影響大腦的代謝和神經電生理活動，從而對人的大腦皮質層產生興奮或是抑制電活動，為診斷運動神經功能的完整性、缺血性腦血管病預后的評價以及預防治療等方面提供了臨床應用的新方向，特別對卒中后的早期神經功能的保護及卒中后期的運動功能的康復方面有較好的潛能，但應注意rTMS的副作用及其局限性。

近年來，國內外學者就rTMS對認知功能及缺血性腦血管病的影響也進行了大量探索研究，調查提示rTMS除了能夠通過調節(jié)大腦皮層興奮性，改善腦血流和代謝，維持離子平衡以外，還可以通過促進突觸調整和重塑、抑制細胞程序性死亡、影響多種神經遞質的傳遞以及基因表達水平等機制干預皮層功能網絡的重建[9-11]，因此對于改善認知障礙亦有一定的效果。已有動物實驗證實rTMS對VCI大鼠有治療作用[12]，但此方面臨床研究較少。

有人在不同部位分別采用3 Hz和10 Hz頻率治療抑郁癥患者，3 Hz組取得了明顯改善，而10 Hz組患者多不能耐受。研究還表明，rTMS的局部場點位當量主要與刺激強度有關，而與刺激頻率關系小。也有人在Alzeimer的治療中采用高頻率刺激治療取得了良好的療效。本研究采用5 Hz頻率，100%閾值的磁場強度對患者進行治療，取得了理想的療效。本研究對非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療，治療后各組MoCA和CDT 評分較治療前均有升高，揭示了神經內科藥物治療有效果，但研究結果也顯示低頻rTMS真刺激組與另兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，提示低頻rTMS非藥物治療聯(lián)合神經內科藥物治療對非癡呆型血管性認知障礙效果優(yōu)于單一方法。假rTMS刺激組所產生的暗示作用對患者的認知功能未產生顯著影響。rTMS對腦內神經遞質及其傳遞、不同腦區(qū)內多種受體包括五羥色胺、N-甲酰-D-門冬氨酸等受體及調節(jié)神經元興奮性的基因表達有明顯影響，這些可能是rTMS調節(jié)腦功能狀態(tài)改善認知功能的機制之一。

rTMS的安全性一直是受人關注的，本研究過程中只有1例患者于治療過程中自覺頭痛不適，經口服止痛藥物后頭痛很快緩解。其他患者無明顯不適主訴，故認為低頻rTMS對患者是安全的。美國國立衛(wèi)生研究院于1998年發(fā)布的TMS操作指南認為TMS對癲癇患者為相對禁忌證，但只要在操作中嚴格控制刺激參數(shù)、規(guī)范操作也是安全的[13]。

相信未來rTMS作為一種無創(chuàng)、無痛、非介入性治療手段必然會受到廣大患者及家屬所的青睞，在血管性認知障礙的治療方面起到一定的作用。但目前仍不能確定rTMS治療認知功能的有關頻率、強度、持續(xù)時間、刺激間隔以及總刺激次數(shù)、治療部位等重要參數(shù)的選擇，即使在相同的參數(shù)下對不同群體對其反應也不盡相同[14-16]，在今后的研究中仍需進一步摸索，為非癡呆型血管性認知障礙患者的治療提供一個有力的武器。

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