間斷和“持續”血液灌流治療急性百草枯中毒的療效觀察

顏秀俠 王陡 錢貝麗 韓若東

百草枯是目前被廣泛使用的吡啶類速效高毒性觸滅型農業除草劑，分子量為257.16，中毒死亡率為25%~76%，有報道可高達80%。人口服致死量為30~40 mg/kg，20%百草枯水劑兒童約4.5 mL，成人約10~20 mL，中毒后對多臟器具有毒性作用且無特異性解毒藥。血液灌流是利用具有廣譜解毒效應的碳性腎清除中毒病人體內有害毒物或外源性毒物的方法，臨床主要用于藥物及化學毒物的毒素清除，也是目前清除百草枯中毒的有效治療手段。目前針對百草枯中毒后常規治療方案及血液灌流治療策略仍存在不確定性因素[1-2]，臨床中逐漸發現血液灌流策略的不同對患者預后可產生明顯影響，因此本研究通過對本院2011年前后59例采用不同血液灌流方案治療百草枯中毒患者的回顧性臨床分析，探討不同血液灌流策略對百草枯中毒患者預后的影響，并探討中毒患者死亡因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年6月-2011年10月及2011年11月-2013年10月期間因百草枯中毒就診于本院急診轉至ICU的患者。納入標準：口服20%百草枯單一毒物中毒，既往身體健康，無心肝腎肺功能疾病史，如冠心病、腎功能不全、肝功能不全等，在中毒后1~24 h入院治療。排除標準：服用百草枯后4 h及10 h后尿檢百草枯陰性患者；合并有其他毒物或藥物中毒；創傷及其他功能性疾病急性發作期的患者。共收集患者59例，其中2009年6月-2011年10月間A組患者26例，其中男15例，女11例；2011年11月-2013年10月期間B組患者33例，其中男18例，女15例，兩組患者性別、年齡、服藥量及服藥后入院治療時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、服藥及服藥后入院治療時間資料

1.2 治療方法 所有患者入院后即行常規治療：予洗胃、導瀉促進毒物排泄，活性炭胃注吸附毒物， 應用競爭性藥物普萘洛爾與結合于肺的毒物競爭以利于毒物的釋放， 大劑量環磷酰胺和甲潑尼松龍防止肺纖維化， 維生素C、還原性谷胱甘肽等抗過氧化及清除自由基， 氧分壓小于40 mm Hg或急性呼吸窘迫綜合征時用>21%濃度氧吸入或呼吸機輔助通氣治療，并適當補充體液、維持水電解質平衡等治療。常規治療同時，患者及家屬簽字同意后于入院6 h內既采用血液灌流治療（HP）治療，使用麗珠血液灌流器HA230兩個，灌流器依次沖洗：5%葡萄糖500 mL、含肝素50 mg的生理鹽水2500 mL、含肝素100 mg的生理鹽水500 mL（循環浸泡20 min），不含肝素的生理鹽水500 mL沖洗后備用。血液通路采用股靜脈雙腔留置導管建立，首次共約5 h后HP結束，血流量150~200 mL/min，管道肝素抗凝，普通肝素首劑 25~30 U/kg，追加 5~15 U/（kg·h）。A組患者首次HP后采用依次兩灌（HA230及HA330）血液灌流，1次/d，共約5 h，連續1周。B組患者首次HP后采用百草枯尿液檢測試劑盒檢測尿中百草枯濃度[3]，如尿液濃度高于3 μg/mL，3 h后繼續HP治療，依次兩灌（HA230及HA330）共5 h，后再復測尿中百草枯濃度，如尿百草枯濃度仍高于3 μg/mL，間隔3 h再次HP，反復上述循環至患者尿液檢測百草枯濃度在0~3 μg/mL，后6 h再次復測，如出現百草枯濃度上升，繼續采用上述方法HP。灌流中根據血小板、凝血功能，隨時調整肝素用量，密切觀察患者神志，生命體征及尿量的變化，必要時輸血制品。所有患者隨訪至出院后2個月。

1.3 療效判定 （1）治愈：臨床癥狀完全消失，雙肺影像學檢查、血氧飽和度、血常規、肝腎功能、心肌酶譜正常；（2）好轉：僅有輕度呼吸不暢癥狀，影像學檢查肺間質有改變，血氧飽和度在正常范圍，生化指標正常。（3）死亡：患者入院治療后及出院后2個月內死亡。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計量資料用（s）表示，采用方差分析，同時注意方差齊性檢驗，必要時進行數據轉換，如方差不齊，組間比較采用SNK進行分析，計數資料采用兩樣本率比較的 字2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血液灌流治療后療效 A組患者死亡率為34.6%（9/26），B組患者死亡率為36.4%（12/33），兩組患者療效比較差異無統計學意義（ 字2=0.86，P=0.95），見表 2。

表2 兩組患者療效比較 例

2.2 死亡組和存活組與百草枯中毒劑量的關系及兩組血液灌流方式對死亡患者存活時間的影響 兩組患者治療療效差異無統計學意義，但A組百草枯中毒死亡患者的存活時間（80.56±22.53）h明顯短于B組的（138.17±36.98）h，差異具有統計學意義（t=4.12，P<0.001），為進一步探討患者死亡因素，所有百草枯中毒患者按照死亡和存活結果分為死亡組和存活組，共死亡21例，存活38例，結果死亡組患者的百草枯中毒劑量為（56.19±18.84）mL，明顯高于生存組的（18.79±7.40）mL，差異具有統計學意義（t=8.68，P=0.00）。

3 討論

百草枯是目前使用毒性極強的除草劑，致死量較低，國內中毒發病率約為藥物中毒類疾病的1.8%[3]，人類中毒多由口服中毒引起，口服后消化道吸收較快，入血后隨血液廣泛分布于各臟器，肺臟和腎臟聚集濃度最高[4]。排泄主要通過腎臟以原型的形式排出且排除速率較慢，同時其與組織結合后可緩慢釋放，同時機體可產生瀑布樣的炎癥因子的激活，因此人體可受到持續損傷，如不采取積極有效的治療手段，患者可于3 d內死于各種急性并發癥，常見呼吸窘迫綜合征和多臟器功能障礙綜合征[5]，死亡率較高，國外報道可高達80%以上[6-7]，本研究結果提示死亡率約為35.6%，即使幸存也多伴有肺部損傷，預后不良。這與血液灌流可減低患者的死亡率具有一致性[8-9]，目前對于百草枯中毒，國內外尚無特效的解毒劑或特效的治療方案，血液灌流是利用具有廣譜解毒效應的碳性腎清除中毒患者體內有害毒物或外源性毒物，臨床主要用于藥物及化學毒物的毒素清除，也是目前清除百草枯中毒的有效及有限治療手段[10-11]。但目前對于血液灌流治療策略，目前仍存在不確定性，主要表現在間斷血液灌流和“連續”血液灌流，本研究根據近年來本院采用的不同血液灌流策略的臨床效果觀察，探討不同血液灌流治療策略療效是否具有差異性。

血液灌流為中毒類疾病中廣泛應用的治療手段，血液灌流器多為樹脂類成分，具有吸附特異性高，作用強，治療效果穩定，主要適用于中小分物質及部分血漿蛋白結合的大分子物質，不同型號的血液灌流器具有對不同物質的吸附能力[12-13]，百草枯的分子量為257.16，為血液灌流器清除的分子范圍，結合體內多種炎癥介質。本研究中采用對毒物特異性的HA-230和對炎癥介質HA-330兩組不同血液灌流器組合應用，既往研究顯示，第一次數小時的血液灌流后，百草枯血漿濃度可下降70%，即使百草枯血液濃度較低，血液灌流對其仍有很強的清除率[14]，因此積極早期行血液灌流有其理論基礎，選擇適當的治療時間窗與預后明顯相關[15]。本研究采用患者及家屬簽字同意后于入院6 h內即采用血液灌流治療（HP）治療，同時配合洗胃、導瀉、活性炭吸附毒物、防止肺纖維化等常規治療。雖然早期清除具有有效性，但百草枯進入人體一定劑量后具有快速分布到全身各組織的特性，同時其在體內的重新分布及再次從組織中釋放入血液循環，百草枯在血內具有明顯的波動性，因此對于百草枯中毒患者，尤其大量口服的患者，為有效清除百草枯及其誘發產生的炎癥介質，需要多次反復進行血液灌流治療。但目前各院反復血液灌流策略多不相同，主要為兩種治療方案，其一為間斷式血液灌流，本院較早采用首次HP后采用依次兩灌（HA230及HA330）后續HP治療，1次/d，每次共約5 h，連續7 d。其二為“連續”性血液灌流，本院近年來采用首次HP結束后采用百草枯尿液檢測試劑盒檢測尿中百草枯濃度，如尿液濃度高于3 μg/mL，采用血液灌流q8h不斷循環治療，直至患者尿液復檢百草枯濃度在0~3 μg/mL。通過對比研究發現，在患者性別、年齡、服藥及服藥后入院治療時間無差異性的條件下，兩種治療方案對于患者的治療療效及生存率和死亡率，差異無統計學意義（P>0.05），總體有效率約為64.4%，為究其原因，本研究進一步對比了兩組中死亡患者的生存時間及總體死亡組和存活組與口服百草枯毒物劑量的關系，研究發現，“連續”血液灌流能明顯增加死亡患者的存活時間，與間斷血液灌流比較差異有統計學意義（P<0.05）。同時對比研究預后與服藥毒物劑量的關系表明，生存組和死亡組服用毒物劑量比較差異有統計學意義（P<0.05），提示服藥毒物的劑量可能對于患者的預后具有決定性的作用。

綜上，分析上述現象的原因可能為：（1）患者口服百草枯后其快速分布于體內各組織中，具有緩慢釋放特點，其存在于組織中的毒物對組織的損傷負有主要的責任，且損傷出現早，血液中的毒物濃度為其間接反映，服用毒物的量及服用后至入院時間（本研究平均為8~10 h）為影響其預后的主要因素之一，同時組織中百草枯具有緩慢釋放入血的特點，其緩慢到間斷或“連續”血液灌流清除血液中百草枯對于預后不具影響。（2）“連續”血液灌流在一定程度上能通過清除血液中百草枯的含量加快組織中百草枯入血，但對于服用較大劑量的百草枯的患者所起作用不大，只能延緩死亡患者的生存時間。因此對于百草枯中毒患者更好的治療方案為創造早期組織百草枯清除劑才能更好地挽救患者的生命，提高其預后生存質量。

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