氟哌噻噸美利曲辛聯合奧美拉唑與莫沙比利治療功能性消化不良的療效觀察

呂龍 黃春

功能性消化不良（FD）是臨床常見的功能性胃腸病（FGID），發病率高，占消化不良患者的55%~65%，占消化內科門診就診患者的20%~40%[1]。高曉陽等[2]統計為28.52%，與胃炎及功能性腹痛等消化道疾病癥狀交叉重疊，其病因和發病機制目前尚未完全明確，因此治療方案無法統一。經典治療為抑酸劑加胃腸促動力藥物，經治療大部分患者癥狀可以得到控制或緩解，但有部分患者并無治療效果。許多國內外學者研究認為FD與精神狀態（焦慮與抑郁）和心理因素有明顯相關[3-4]，為此筆者采用抑酸劑聯合胃腸促動力藥物加抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛治療FD，觀察治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 190例FD患者均為本院2010年1月-2012年12月消化專科門診患者，均符合羅馬Ⅲ診斷標準[5]：具有以下癥狀一項以上：（1）餐后飽脹；（2）早飽感；（3）上腹疼痛或不適；（4）上腹燒灼感，經內鏡及其他檢查并沒有發現有可以解釋癥狀的器質性疾病，診斷前癥狀出現至少6個月，近3個月有癥狀。其中男76例，女114例，年齡18~70歲，平均（47.8±10.9）歲，病程6個月以上至10余年不等。

1.2 治療方法 將190例患者隨機分為兩組：觀察組95例：氟哌噻噸美利曲辛片1片/d，晨服，睡眠不佳者中午加服1片，奧美拉唑20 mg，2次/d，枸櫞酸莫沙比利5 mg，3次/d，治療4周；對照組95例：奧美拉唑20 mg，2次/d，枸櫞酸莫沙比利5 mg，3次/d，治療4周。治療期間停服其他制酸劑及影響胃腸動力和抗抑郁的藥物。全部患者治療前后進行三大常規、肝腎功能及心電圖檢查，治療中要求患者每周來門診復診1次，由同一醫師記錄癥狀變化及不良反應。兩組患者在性別、年齡、病程、癥狀積分（病情嚴重度）等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組一般資料見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 臨床癥狀評分及癥狀分級：治療前后記錄（1）餐后飽脹；（2）早飽感；（3）上腹疼痛或不適；（4）上腹燒灼感等4個主要癥狀，采用癥狀積分法進行病情評定。癥狀評分判斷標準：0分：無癥狀；1分：癥狀輕微，偶然出現，略加有意識去注意時感覺有癥狀；2分：癥狀明顯，經常出現，但并不影響日常工作和生活；3分：癥狀嚴重，頻繁出現，日常工作和生活明顯受到影響。4個癥狀相加總分≤3分為輕度，總分4~6分為中度，總分≥7分為重度。

1.4 臨床療效評價方法 計算藥物治療前后癥狀的總評分，根據臨床癥狀總評分的變化來評定療效。臨床總癥狀的改善率（%）=（治療前臨床癥狀的總評分-治療后臨床癥狀的總評分）/治療前臨床癥狀的總評分×100%。顯效：臨床癥狀總評分降低>75%；有效：臨床癥狀總評分降低>50%，但≤75%；無效：臨床癥狀總評分降低<50%。總有效率（%）=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料以（s）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料用率表示，采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入190例患者，觀察組及對照組各95例，最終完成治療及隨訪共180例，其中觀察組91例，對照組89例。

2.1 兩組服藥前后對臨床癥狀的影響 治療前，兩組癥狀總評分比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后，觀察組和對照組的癥狀總評分較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（P<0.01），且觀察組較對照組下降明顯（P<0.05），說明抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛有助于FD相關癥狀的改善。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀總評分比較（s）分

表2 兩組治療前后癥狀總評分比較（s）分

組別 治療前平均總評分 治療后平均總評分 t值 P值觀察組（n=91）4.54±1.75 1.01±0.64 7.607 0.000對照組（n=89）4.42±1.68 2.46±0.73 5.237 0.001 t值 1.852 4.850 P值 0.174 0.028

2.2 兩組療效比較 觀察組的顯效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（字2=12.936，P=0.002）；觀察組的總有效率高于對照組，差異具有統計學意義（字2=12.201，P=0.001）。見表 3。

表3 兩組療效比較 例（%）

2.3 不良反應 91例完成治療的觀察組患者中出現腹瀉和腹痛4例（4.4%），腹瀉大便一般為2~4次/d，腹痛可以耐受，癥狀輕微，并很快緩解；嗜睡2例（2.2%）；輕度頭暈3例（3.3%）；疲倦無力1例（1.1%）。89例完成治療的對照組患者中出現腹瀉和腹痛3例（3.37%），腹瀉大便一般為2~5次/d，腹痛可以耐受，癥狀輕微，并很快緩解，口干及咽部不適者2例（2.25%）。兩組不良反應比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組不良反應不影響治療，臨床治療結束后癥狀全部消失。全部患者于治療后均復查三大常規、肝腎功能及心電圖檢查，未見有明顯的異常變化。

3 討論

FD與IBS一樣同屬于功能性胃腸病范疇（FGID），FD的發病機制尚未完全闡明，與基因多態性的研究并未取得實質上的進展，僅發現FD患者兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）Val158Met基因攜帶頻率較正常人稍高，COMT基因多態性與多種精神心理疾病關系密切，因而認為FD患者較健康人更具有神經質、焦慮、抑郁等精神心理問題[6]。目前研究認為FD是一種多因素綜合造成的身心疾病，有可能和以下因素相關：（1）胃腸運動功能出現障礙，包括胃竇-幽門-十二指腸的協調功能運動出現異常及排空延遲，胃的運動在空腹時出現障礙以及胃內食物在餐后出現分布異常；（2）神經系統功能出現異常，導致自主神經系統（ANS）、腸道神經系統以及中樞神經系統對胃腸道的功能及內臟感覺產生異常變化，特別是自主神經系統（ANS）不僅維持著胃腸道內環境的穩定，同時也參與胃腸道對心理應激的反應；（3）激素分泌出現異常，如胃泌素、胃動素、膽囊收縮素、促胃液素及其他激素；（4）胃炎和幽門螺桿菌（Hp）感染；（5）精神因素及心理因素[7-9]。一般認為，胃腸動力障礙是FD的主要病理生理基礎，可能是FD發病的主要機制。但也有部分FD患者并無胃動力異常，應用促動力藥不能緩解癥狀，而應用抗抑郁藥卻取得明顯療效，說明部分FD患者有可能是焦慮癥、抑郁癥繼發的胃腸道癥狀。臨床研究表明，許多就診的FD患者都有不同程度的精神心理障礙，腦功能顯像技術證實FD患者腦功能存在異常區域變化[10]。FGID患者相應腦區的激活程度與焦慮狀態和應激事件呈正相關[11]。另外，國內調查研究表明FD患者較健康人具有更多的焦慮與抑郁等心理障礙，患者負性應激事件頻率高于正常健康人，在工作和家庭方面更緊張，更煩惱，因而認為精神心理障礙與FD的發生有密切的關系[12]。Tack等[13]對160例FD患者研究發現，內臟感覺過敏與患者餐后疼痛、打嗝及體重下降相關。

FD的發病誘因很多，其中精神因素是比較常見的。在精神緊張或抑郁、焦慮情緒狀態下，通過腦-腸軸使胃腸運動及分泌功能紊亂或使內臟感覺過敏，胃的運動與分泌功能可減弱，甚至可能停止，腸蠕動也呈抑制狀態。FD患者的迷走神經功能低下，胃排空延遲，胃竇動力及胃容受性減低，表現類似于胃近端迷走神經切除術后的患者，慢性應激會進一步降低副交感神經的活性[14]。焦慮或抑郁可以引起體內激素分泌的改變和植物神經功能的改變，從而導致FD發生，產生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉和便秘等癥狀。因此抑郁、焦慮情緒可導致FD，而FD癥狀又反過來使患者產生抑郁、焦慮等不良情緒，兩者互為因果，形成惡性循環，嚴重影響生活質量。FD應以治療原發疾病為主，同時應用一些抗抑郁藥，以解除患者的抑郁癥狀。患者情緒的好轉反過來可促進消化性疾病的康復，如果單純治療消化性疾病，往往難以獲得理想的效果[15]。在對FD患者的精神和心理調查中，往往發現FD的發生和患者的精神心理狀態有密切的相關性，FD患者的焦慮、抑郁分數值與消化不良癥狀嚴重度成正相關，聯合應用抗抑郁藥物與抗消化不良藥物治療后，消化不良的癥狀緩解率明顯高于單純使用抗消化不良藥物治療[16-17]。

目前臨床上對FD治療尚無統一的標準方案，主要根據其臨床表現的類型選用抑酸劑或促動力劑或兩種藥相結合，但療效報道不一。2011年3月于北京召開的第二屆亞洲神經胃腸病學與動力學術會議上公布的《亞洲功能性消化不良共識意見》指出，盡管歐美國家的研究提示質子泵抑制劑（PPI）對潰瘍樣或反流樣FD有效，但在亞洲人群中尚缺乏研究依據；大劑量PPI并不優于標準劑量PPI。對于FD中的餐后不適綜合征（PDS）、上腹痛綜合征（EPS）以及重疊癥狀的患者，促動力藥均可有效緩解癥狀。應用促胃腸動力藥可明顯改善FD患者的總體癥狀、餐后飽脹與早飽，但對于上腹不適療效欠佳[18]。本研究中，無論是否加抗抑郁藥，治療后的平均總評分均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.01）。加入抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛后觀察組FD治療后的平均總評分下降幅度明顯高于對照組FD，差異有統計學意義（P<0.05），說明抗抑郁藥有助于FD相關癥狀的改善。并且顯效率及總有效率觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），說明加用抗抑郁藥更有助于提高FD患者的治療效果。與文獻[19]報道一致，氟哌噻噸美利曲辛每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg兩種有效成分，是三環類抗焦慮抑郁的復合制劑，氟哌噻噸具有良好的抗精神病作用及興奮和激活作用，是突觸后膜多巴胺D1、D2受體抑制劑，通過阻斷腦內多巴胺D2受體而起到抗精神病作用，小劑量的氟哌噻噸主要作用于突觸前膜的多巴胺自身調節受體，促進多巴胺的釋放與合成，使突觸間隙中的多巴胺含量明顯增加而發揮抗抑郁和抗焦慮作用，美利曲辛是一種三環類抗抑郁藥，具有抑制突觸前膜對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸間隙中5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量，提高腎上腺及去甲腎上腺素的作用，具有抗抑郁作用，還有微弱的鎮靜作用，兩種成分合用可提高腦內突觸間隙多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等多種神經遞質的含量，從而調節中樞神經系統的功能，一方面具有協同的治療作用，另一方面起到不良反應相拮抗的效果，通過緩解患者的抑郁焦慮狀態，從而調節胃腸道神經功能，改善患者腹痛、腹脹等癥狀[20]。另有研究表明，無明顯焦慮、抑郁等精神癥狀的FD患者使用氟哌噻噸美利曲辛后，也可明顯緩解癥狀，改善生活質量[21]。

總之，由于FD的病因及發病機制尚未明確，治療上單有某種藥物往往不能完全改善所有癥狀，因此，臨床上常采用2種或2種以上不同作用機制的藥物聯合治療，在應用抑酸劑或促動力藥的基礎上加用抗抑郁藥可提高FD的治療效果，氟哌噻噸美利曲辛聯合奧美拉唑與枸櫞酸莫沙比利治療FD可加快癥狀的改善而且安全、依從性好，藥源廣泛，藥價低廉，是易于為患者所接受的治療方案，值得臨床基層推廣。

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