2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法研究

楊智麟，劉許歌，沈悅海

（昆明理工大學生命科學與技術學院，云南昆明650500）

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法研究

楊智麟，劉許歌，沈悅海

（昆明理工大學生命科學與技術學院，云南昆明650500）

研究了安莎霉素類天然產物reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法.該合成路線的關鍵步驟是苯甲醛中間體的Baeyer-Villiger反應，此反應易生成羧酸副產物.通過對反應試劑和操作的優化，以84%的高產率獲得了預期產物酚.該路線以5步直線步驟和33%的總收率實現了2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的制備.

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚；Baeyer-Villiger反應；Reblastatin

Reblastatin 1（見圖1）屬苯安莎霉素類天然產物，于2000年由Takatsu等從Streptomyces hygroscopicus SANK 61995培養液中分離而得［1］，與同期報道的自溶霉素2（autolytimycin）［2］結構非常類似，差別僅在于芳環片段上的甲氧基.近年的研究表明，reblastatin等苯安莎霉素是具有較好發展潛力的抗癌先導化合物［3-5］，但由于其天然產量極低，全合成因此成為獲得reblastatin及其類似物的有效方法之一［6］.Panek小組于2005年報道了首例reblastatin全合成［7］，隨后在2010年報道了reblastatin類似物的合成和抗癌活性結果［8］.

本課題組開展了苯安莎霉素的全合成研究，以期發展適用于reblastatin和自溶霉素構效關系研究的合成方法［9］.首先通過斷開酰胺鍵和15，16-單鍵，將分子骨架拆分為脂肪鏈和芳核兩部分，片段間可通過烷基芳基還原偶聯反應和大環內酰胺化反應連接.本文對reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成方法進行了研究.

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

Buchi R-3旋轉蒸發儀（瑞士步琪有限公司）；IKA RCT basic磁力攪拌器（廣州儀科實驗室技術有限公司）；WZZ-2B自動旋光儀（上海申光儀器儀表有限公司）；Bruker AV400核磁共振儀（德國布魯克股份公司）.

磷酸、硫酸、五氧化二磷、碳酸鉀、氫氧化鈉、50%雙氧水（天津市永大化學試劑有限公司），對硝基苯酚（天津光復精細化工研究所）、烏洛托品、碘甲烷、NBS（上海阿拉丁試劑有限公司）、三氟乙酸酐、溴化芐，丙酮、二氯甲烷、DMF（國藥集團化學試劑有限公司）；硅膠（青島海洋化工廠分廠）.四氫呋喃經無水無氧處理；石油醚（60～90℃）和乙酸乙酯用前經重蒸.

1.2 2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成路線

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成路線見圖2.反應條件：（a）H3PO4，P2O5，HMT，100℃；（b）K2CO3，MeI，DMF；（c）NBS，H2SO4；（d）TFAA，50%H2O2，DCM，-10～0℃，then NaOH／THF；（e）BnBr，K2CO3，acetone，reflux.

1.3 N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲酰基苯基）乙酰胺的合成路線

N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲酰基苯基）乙酰胺的合成路線見圖3.反應條件：a為SnCl2，EtOAc；b為Ac2O，NaOAc.

1.4 化合物的合成

化合物4 取磷酸（85%，20.0 g，173 mmol）于100 mL三口圓底瓶中，加入五氧化二磷（24.0 g，169 mmol）.升溫至約100℃，使五氧化二磷溶解，反應液變澄清.加入對硝基苯酚（2.80 g，20mmol），攪拌溶解后再加入六亞甲基四胺（HMT）（2.80 g，20mmol）［10］.反應完畢后，加水淬滅，有沉淀析出，以乙酸乙酯萃取，蒸出溶劑后得到淡黃色固體產物2-羥基-5-硝基苯甲醛1.61 g，產率49%.

化合物5 取250mL的干燥圓底燒瓶，加入化合物4（2.00 g，12mmol）、無水K2CO3（5.0 g，36mmol）和DMF（50mL），反應瓶用錫紙包裹避光，再加入MeI（5.1 g，36mmol），室溫反應12 h［11］.反應結束后，將反應液用乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化鈉溶液洗滌.水相再用乙酸乙酯萃取一次.合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得淡黃色固體2-甲氧基-5-硝基苯甲醛2.13 g，產率98%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：10.38（s，1H），8.62（d，J＝2.9 Hz，1H），8.37（dd，J＝9.2，2.9 Hz，1H），7.07（d，J＝9.2 Hz，1H），4.02（s，3H）.

化合物6 取化合物5（2.00 g，11 mmol）溶于硫酸（50 mL），分次加入NBS（2.90 g，16.5 mmol），室溫反應［12］.反應完畢后，將反應液緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取.有機相無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得白色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯甲醛2.60 g，產率91%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：10.35（s，1H），8.68（d，J＝2.8 Hz，1H），8.65（d，J＝2.8 Hz，1H），4.11（s，3H）.

化合物7 取25mL干燥三口圓底燒瓶，氮氣保護下加入三氟乙酸酐（4.4 g，21mmol），冷卻至-10℃，緩慢加入過氧化氫溶液（50%，0.34 g，5.0mmol），滴加過程中維持瓶內溫度-10～0℃，加完后攪拌10min.將化合物6（0.42 g，1.6mmol）溶于二氯甲烷（5mL）后通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加到上述溶液中，之后置于室溫反應30min.反應完畢后，反應液用水和10%Na2CO3水溶液洗滌至中性，蒸出溶劑得到甲酸酯中間體粗產物.加入四氫呋喃（10mL）溶解所得固體，再加入氫氧化鈉（0.068 g，1.7mmol），室溫反應.反應完畢后，加水稀釋，加入稀鹽酸酸化，再以乙酸乙酯萃取.有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得白色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯酚0.33 g，產率84%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.92（d，J＝2.7 Hz，1H），7.70（d，J＝2.7 Hz，1H），3.93（s，3H）.13C NMR（100MHz，CDCl3）δ：149.2，149.0，143.5，119.3，114.9，109.8，60.5.MS（EI）：m／z247（M＋），219，123，94，79，62，50.

化合物8 稱取化合物7（0.22 g，0.89mmol）溶于丙酮（10mL），加入無水K2CO3（0.246 g，1.78mmol）和溴化芐（0.23 g，1.35mmol），回流反應.反應完畢后濃縮，加水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次后合并有機相.有機相經無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得白色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚0.27 g，產率90%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.99（d，J＝2.6 Hz，1H），7.73（d，J＝2.6 Hz，1H），7.40-7.25（m，5H），5.10（s，2H），3.90（s，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ152.4，152.1，143.6，135.1，128.9，128.7，127.6，121.0，117.5，108.4，71.5，61.2.MS（EI）：m／z337（M＋），91，77，65，50.

化合物（9） 取一250mL單口圓底瓶，加入化合物6（1.0 g，3.8mmol）、二水氯化亞錫（8.6 g，38mmol）和乙酸乙酯（100mL），室溫反應.待原料轉化完全后，加入無水乙酸鈉（1.6 g，19mmol）和乙酸酐（1.7mL，19 mmol）繼續反應.反應完畢后，加入稀氫氧化鈉溶液，乙酸乙酯萃取3次.有機相合并，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得白色固體產物N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲酰基苯基）乙酰胺1.0 g，兩步總產率97%.1H NMR（400 MHz，DMSO）δ：10.21（s，1H），8.24（d，J＝2.5Hz，1H），7.90（d，J＝2.5 Hz，1H），3.90（s，3H），2.07（s，3H）.13C NMR（100 MHz，DMSO）δ：189.1，168.7，154.5，136.8，130.1，128.7，117.4，117.0，63.4，23.9.MS（EI）：m／z271（M＋），229，214，186，160，107，78，63，53.

化合物（10） 取化合物4（167mg，1.0mmol）溶于硫酸（10 mL），分次加入NBS（267 mg，1.5 mmol），加熱至60℃反應［13］.反應完畢后，將反應液緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取.有機相無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得淡黃色固體2-溴-4-硝基-6-甲酰基苯酚210 mg，產率85%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：12.26（s，1H），9.99（s，1H），8.71（d，J＝2.6 Hz，1H），8.56（d，J＝2.6 Hz，1H）.

化合物（12） 化合物6（0.60 g，2.3mmol）溶于甲苯（50 mL），加入m-CPBA（1.20 g，7.0 mmol），回流反應.反應結束后，加入氫氧化鈉溶液（2.0N，10mL）萃取，分液后水相加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮后柱層析純化，得淡黃色固體2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯甲酸0.12 g，產率19%.1H NMR（400MHz，CD3OD）δ：8.52（d，J＝2.8 Hz，1H），8.49（d，J＝2.8 Hz，1H），3.89（s，3H）.13C NMR（100 MHz，CD3OD）δ：166.4，163.1，144.7，132.6，128.7，127.2，120.5，63.2.MS（EI）：m／z 155，127，111，85，71，57，55.

2 結果與討論

在2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的合成路線中，我們以對硝基苯酚（3）為原料，六亞甲基四胺為甲酰化試劑，在多聚磷酸促進下在酚羥基的鄰位引入醛基.該反應所用原料和試劑比較廉價，便于大量制備.

從化合物4～6有2種合成方案.方案一：先溴代［13］再甲基化；方案二：先甲基化再溴代.開始采取了方案一，但溴代后的產物10（2-溴-4-硝基-6-甲酰基苯酚）較難發生甲基化反應，在經典的反應條件下（MeI／NaH／DMF）未獲得預期產物6.這可能由于溴原子的引入使本就連有2個強吸電子基的苯酚進一步缺電子，導致酚氧負離子的親核性下降.隨后改用了方案二，成功獲得了化合物6.需要指出的是，在甲基化反應中，文獻方法（MeI／NaH／DMF）［14］只能得到55%的收率，但改用MeI／K2CO3／DMF的條件可獲得98%的高收率.

從化合物6到化合物7需經過Baeyer-Villiger反應和苯酚甲酸酯的水解，其中Baeyer-Villiger反應是合成路線中的最關鍵步驟.苯甲醛在進行Baeyer-Villiger反應時，除生成預期產物甲酸酯外，也容易發生氧化成羧酸的副反應.反應的機理如圖4所示，過氧酸先對醛進行親核加成生成中間體A，隨后按路徑a或路徑b發生重排，脫去羧酸而生成氧化產物.路徑a為芳基遷移，得到預期的甲酸苯酚酯11，路徑b則是氫原子遷移，得到副產物苯甲酸12.Baeyer-Villiger反應的具體路徑受到多種因素的影響，不同的過氧酸對醛的加成能力不同，羧酸的離去能力不同，而且芳基遷移的難易程度與其電子云密度有關，富電子的芳環更容易遷移［15］.因此，取化合物6 0.42 g，過氧酸3 eq，對反應使用的過氧酸進行了篩選（見表1）.

表1 Baeyer-Villiger氧化反應的條件篩選

間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）是Baeyer-Villiger反應中最為常用的過氧酸［16-17］.然而，在室溫下化合物6與之并不反應（條目1）.提高反應溫度到80℃，可觀察到化合物6大部分發生轉化，但得到的是苯甲酸副產物（條目2）.雙氧水與化合物6不反應（條目3）.之后，我們使用了反應性更強的三氟過氧乙酸（TFPA）.TFPA系由三氟過氧乙酸酐（TFAA）與雙氧水反應得到［14，18］.在室溫下進行實驗操作，發現基本不反應，但在-10℃下我們成功地獲得了預期的氧化產物，經堿性條件下的酯水解反應，以84%的高產率得到化合物7（條目5）.實驗結果表明，如在室溫下制備TFPA，由于TFAA和雙氧水溶液反應放熱引起試劑TFPA分解，因此反應效果不佳；而在0℃以下制備TFPA則可得到最佳結果.

上述結果表明過氧酸的性質對反應結果有明顯影響.另一方面，由于苯環上電子云密度增加能促進苯環的遷移，對反應結果也可能有影響［15］.因此，進一步將化合物6苯環上強吸電子的硝基替換為供電子基團，探索這一變化對Baeyer-Villiger反應的影響.化合物6由二氯亞錫還原得到相應的苯胺，反應液不經處理直接加入乙酸酐，即可得到乙酰胺9.然而，化合物9很難溶于二氯甲烷和甲苯等常用于Baeyer-Villiger反應的溶劑，因此未觀察到反應現象.

最后，化合物7在經典的芐基化條件下（BnBr／K2CO3／丙酮）順利轉化為芐基醚8，得到90%的高收率.至此，我們以5步直線步驟和33%的總收率完成了2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基芐基醚的制備.

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（責任編輯 王 琳）

Synthesis of 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether

YANG Zhi-lin，LIU Xu-ge，SHEN Yue-hai
（Faculty of Life Science and Technology，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500，China）

A synthesis of 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether，the aromatic fragment of ansamycin natural product reblastatin，was developed.The key reaction in this synthesis was a Baeyer-Villiger reaction of a benzaldehyde intermediate，as the undesired benzoic acid could be themajor product in certain cases.After the optimization of reagents and operation，the desired phenol intermediatewas obtained in 84%yield.This approachproduced 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether in 5 linear steps and 33%overall yield.

3-Bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether；Baeyer-Villiger reaction；Reblastatin

O621.34

A

1672-8513（2014）06-0415-05

2014-03-11.

國家自然科學基金（81260351）；云南省自然科學基金（2010ZC016）.

楊智麟（1989-），男，碩士研究生.主要研究方向：有機化學.

沈悅海（1971-），男，博士，教授，碩士生導師.主要研究方向：有機化學和藥物化學.