利用Mitsunobu反應(yīng)合成川芎嗪衍生物*

王慧穎, 孫平華, 陳衛(wèi)民

(暨南大學(xué) 藥學(xué)院,廣東 廣州 510632)

川芎嗪(1)是從川芎中分離出的生物堿單體，具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗自由基等作用。臨床上廣泛用于治療缺血性心、腦血管疾病，冠心病及呼吸系統(tǒng)疾病[1，2]。研究發(fā)現(xiàn)，1的吡嗪環(huán)是決定其藥理作用的重要結(jié)構(gòu)部分，即藥效基團(tuán)，而1的甲基很容易被氧化代謝，生成極性和水溶性都較大的代謝產(chǎn)物迅速排出體外，存在代謝快、半衰期短、生物利用度低等缺點[2～4]。因此，現(xiàn)在多以1為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以阻滯或延緩其甲基的氧化代謝，從而延長作用時間、相對增加藥效。

對于1的修飾主要有以下方法：利用H2O2氧化1得到對應(yīng)的單氮氧化物；再與乙酸酐發(fā)生重排反應(yīng)生成2-乙酰氧基甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(M1)； M1在堿性條件下水解制得2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(2)；繼而進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾[5～8]。或用高錳酸鉀直接氧化1制得3,5,6-三甲基-2-吡嗪羧酸[9]?；蛞?為原料,NBS(N-溴代丁二酰亞胺)為溴化劑，四氯化碳作溶劑，在過氧化二苯甲酰催化下反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(M2)；再對M2作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾[8]。趙永海等[10]以1為起始原料，經(jīng)溴化、O-烷基化反應(yīng)合成了4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯甲醛(4a)。

本文改進(jìn)文獻(xiàn)[10]方法，以1為起始原料，經(jīng)30%H2O2氧化制備2(避開刺激性的中間體M2);2與羥基苯甲醛(3a～3c)經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)合成了三個3,5,6-三甲基吡嗪-2-基-甲氧基苯甲醛衍生物(4a～4c, Scheme 1)，收率87%～92%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AV300 MHz/400 MHz型核磁共振儀(CDCl3作溶劑,TMS作內(nèi)標(biāo));ABI 4000 Q TRAP型質(zhì)譜儀(ESI源)。

1,工業(yè)品,純度>99%,上海邦成化工有限公司;偶氮二甲酸二乙酯(DEAD); 其余所用試劑均為市售分析純，其中DMF, THF和四氯化碳經(jīng)除水處理。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三頸瓶中加入1 6.8 g(50 mmol),冰醋酸12.5 mL和30%H2O26 mL，攪拌下于70 ℃反應(yīng)4 h；再加30%H2O26 mL，回流反應(yīng)4 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，用25%NaOH溶液調(diào)至pH 10, CHCl3(3×20 mL)萃取, 合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，蒸除CHCl3，加入醋酸酐15 mL，回流反應(yīng)3 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除過量醋酸酐得黑色漿狀物，冷卻后用25%NaOH溶液調(diào)至pH 12,乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]純化得淡黃色晶體2 5.563 g,產(chǎn)率73.2%, m.p.88 ℃～89 ℃;1H NMRδ: 2.40(s, 3H, CH3), 2.52(s, 6H, CH3), 4.29(t,J=4.5 Hz, 1H, OH), 4.68(d,J=4.5 Hz, 2H, CH2); ESI-MSm/z: 153.2{[M+H]+} 。

(2) 用Mitsunobu反應(yīng)合成4(以4a為例)

在三頸瓶中依次加入2 1.52 g(10 mmol)，對羥基苯甲醛(3a) 1.46 g(12 mmol),三苯基磷3.28 g(12.5 mmol)和THF 20 mL， N2保護(hù),攪拌下緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) 2.194 g(12.6 mmol, 2mL)，滴畢，于室溫反應(yīng)24 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑，殘渣用乙醚溶解，過濾，濾液用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=8 ∶1)純化得淡黃色固體4a。

用類似方法合成白色固體4b和4c。

4a: 收率92.5%, m.p.75 ℃～ 76 ℃;1H NMRδ: 2.50(s, 6H, CH3), 2.57(s, 3H, CH3), 5.21(s, 2H, OCH2), 7.10(d,J=8.64 Hz, 2H, ArH), 7.81(d,J=8.72 Hz, 2H, ArH), 9.86(s, 1H, CHO);13C NMRδ: 190.28, 163.09, 151.26, 149.50, 148.34, 144.35, 131.50, 129.87, 114. 73, 69.66, 21.23, 20.91, 20.12; ESI-MSm/z: 257.3{[M+H]+} 。

4b: 收率87.5%, m.p.121 ℃～122 ℃;1H NMRδ: 2.49(s, 3H, CH3), 2.51(s, 3H, CH3), 2.59(s, 3H, CH3), 3.78(s, 3H, OCH3), 5.36(s, 2H, OCH2), 7.19(d,J=8.52 Hz, 1H, ArH), 7.40(m, 2H, ArH), 9.75(s, 1H, CHO); ESI-MSm/z: 287.2{[M+H]+} 。

4c: 收率89.7%, m.p.92 ℃～93 ℃;1H NMRδ: 2.48(s, 6H, CH3), 2.55 (s, 3H, CH3), 5.17(s, 2H, OCH2), 7.23(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.38～7.45(m, 2H, ArH), 7.50(t,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 9.92(s, 1H, CHO);13C NMRδ: 193.48, 160.68, 153.07, 151.44, 150.31, 146.62, 139.34, 131.65, 125.19, 123.49, 115.15, 71.53, 23.19, 22.88, 22.08; ESI-MSm/z: 257.3{[M+H]+} 。

2 結(jié)果與討論

本實驗曾參照文獻(xiàn)[10]方法,先合成中間體M2(刺激性過大,同時伴有多溴代物生成，產(chǎn)率較低);再與3a于85 ℃反應(yīng)8 h反應(yīng)合成4a，收率83.5%(82.9%[10])，總收率46．6%(以1計算,下同)。

另外以DDC(二環(huán)己基碳二亞胺)為催化劑[11]，2與3a于130 ℃反應(yīng)24 h合成4a，收率66.3%，總收率48．5%。該方法存在反應(yīng)后生成的二環(huán)己基脲較難去除干凈、反應(yīng)溫度過高、副產(chǎn)物較多、產(chǎn)率較低等缺點。

與文獻(xiàn)[10]方法和DCC催化法[11]相比，Mitsunobu反應(yīng)法條件溫和，室溫即可進(jìn)行，操作簡便，且產(chǎn)率較高(總收率67.7%)。

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[11] 在三頸瓶中依次加入2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪 1.52 g(10 mmol)，對羥基苯甲醛1.46 g(12 mmol)和甲苯25 mL， N2保護(hù)，攪拌下緩慢滴加DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)2.48 g(12 mmol, 1.87 mL)，于130 ℃分水反應(yīng)24 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加冰水5 mL，過濾，去除生成的二環(huán)己基脲(DCU),濾液依次用5%NaOH溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分離得淡黃色固體4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯甲醛，收率66.3%.