食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移的關系

張惠娟，張 朋，趙學科，宋 昕，黃 佳，袁 果，4，姬玲粉，張唐娟，吳敏杰，4，殷言言，胡守佳，呂 雙，4，李 健，王立東1，

（1.鄭州大學基礎醫學院河南省食管癌重點開放實驗室，河南鄭州450052；2.鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室，河南鄭州450052；3.鄭州市第七人民醫院，河南鄭州450016；4.新鄉醫學院癌癥研究中心，河南新鄉453003；5.鄭州大學第二附屬醫院消化內科，河南鄭州450014；6.鄭州大學人民醫院、河南省人民醫院消化內科，河南鄭州450003）

食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移的關系

張惠娟1，2，3，張 朋2，趙學科2，宋 昕1，4，黃 佳2，袁 果2，4，姬玲粉2，張唐娟2，吳敏杰2，4，殷言言5，胡守佳2，呂 雙2，4，李 健6，王立東1，2

（1.鄭州大學基礎醫學院河南省食管癌重點開放實驗室，河南鄭州450052；2.鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室，河南鄭州450052；3.鄭州市第七人民醫院，河南鄭州450016；4.新鄉醫學院癌癥研究中心，河南新鄉453003；5.鄭州大學第二附屬醫院消化內科，河南鄭州450014；6.鄭州大學人民醫院、河南省人民醫院消化內科，河南鄭州450003）

目的分析食管癌高低發區食管鱗癌患者分化程度與淋巴結轉移的關系。方法14 335例食管鱗癌患者臨床病理信息均來自河南省食管癌重點開放實驗室食管癌資料庫，其中高發區7 007例、低發區7 328例；所有患者均經手術治療，并詳細記錄患者術后病理，包括分化程度和淋巴結轉移等。結果高發區和低發區食管鱗癌患者均以中分化為主（48%vs 61%），低分化和高分化次之，未分化最少（0.6%vs 0.4%）。高發區男性患者40～49歲和50～59歲年齡組高分化率明顯高于同年齡組低發區患者（P＜0.05）；但高發區女性患者僅40～49歲年齡組高分化率明顯高于同年齡組低發區患者（P＜0.05）。特別值得指出的是：高發區（r=0.125，P＜0.05）和低發區（r=0.105，P＜0.05）患者分化程度與淋巴結轉移顯著相關。結論高低發區食管鱗癌患者均以中分化為主；高發區男性和女性40～49歲年齡組高分化率均明顯高于同年齡組低發區患者；分化程度與淋巴結轉移關系密切，分化程度越差，淋巴結轉移陽性率越高。

食管鱗癌；分化程度；淋巴結轉移；年齡；性別

2010年第7版食管癌TNM分期中，新增加了分化程度，作為食管癌TNM病理分期的重要內容。但食管鱗癌分化程度對制定最佳治療方案，提高治療效果以及評估患者預后等方面尚缺乏大樣本量循證醫學研究評價［1-3］。因此，本文探討食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移關系，加深分化程度對評價食管癌病理新分期的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象所有患者來自食管癌重點開放實驗室生物樣品資料庫，共14 335例食管癌患者，確診時間在1973年至2013年間，其中食管癌高發區患者7 007例，低發區 7 328例，高低發區患者比例為0.96∶1；男9 306例，女5 029例，男女比例為1.8∶1，其中男性平均診斷年齡為（58.87±8.72）歲，年齡范圍為20～82歲；女性平均診斷年齡為（59.46±8.70）歲，年齡范圍為24～81歲。

所有患者術前均未做放、化療治療，術后病理證實均為食管鱗癌，并有分化程度和淋巴結轉移記錄。

1.2 診斷標準

1.2.1 高低發區標準 依據中國食管癌流行病學調查結果，調整年齡與死亡率，死亡率在50/10萬以上的地區為高發區。區域劃分參照《食管癌》［4］一書。

1.2.2 發病年齡 入選人群的發病年齡是被發現食管癌時患者的首次確診年齡。將發病年齡劃分為：＜40歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、≥70歲，共5組進行分析。

1.2.3 組織病理學標準 采用國內通用診斷標準［4］，根據細胞形態、組織結構和分化程度，將食管鱗癌分為：高分化、中分化、低分化、未分化。淋巴結轉移分為：陽性、陰性。

1.3 統計學處理采用SPSS 19.0進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況14 335例食管鱗癌患者中，發病年齡為50～59歲和60～69歲為主，約占37.3%和37.8%，其中男性患者50～59歲和60～69歲分別占37.5%和37.2%，女性患者50～59歲和 60～69歲分別占36.8%和38.8%。見表1。

2.2 高低發區男性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布14 335例食管鱗癌患者中，高發區男性患者4 264例，低發區患者5 042例。高發區與低發區食管鱗癌男性分化程度百分率比較差異有統計學意義（χ2=8.57，P=0.014）。其中50～59歲年齡段中，高發區與低發區分化程度百分率比較差異有統計學意義（χ2=6.51，P=0.039）。≥70歲年齡段中，高發區與低發區分化程度百分率比較差異有統計學意義（χ2= 7.06，P=0.029）。見表2。

表1 高低發區食管鱗癌患者年齡、性別分布 n（%）

表2 高低發區男性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布 n（%）

2.3 高低發區女性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布14 335例食管鱗癌患者中，高發區女性患者2 743例，女性低發區患者2 286例。高發區與低發區食管鱗癌女性分化程度百分率比較差異有統計學意義（χ2=12.14，P=0.002）；其中40～49歲年齡段中，高發區與低發區分化程度百分率比較差異有統計學意義（χ2=9.91，P=0.007）。見表3。

表3 高低發區女性食管鱗癌患者不同年齡組分化程度的分布 n（%）

2.4 食管癌高低發區食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移的關系14 335例食管鱗癌中，隨著分化程度的增加，食管鱗癌淋巴結轉移率增加，差異有統計學意義（χ2=218.96，P＜0.001）。見表4。

在7 007例高發區食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結轉移率上升明顯，差異有統計學意義（χ2=123.02，P＜0.001）；在7 328例高發區食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結轉移率上升明顯，差異有統計學意義（χ2=99.82，P＜0.001）。見表4。

在7 007例高發區食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結轉移率上升明顯，相關系數r= 0.125，P＜0.001；在7 328例低發區食管鱗癌中，隨著食管分化程度惡性度增加，淋巴結轉移率上升明顯，相關系數r=0.105，P＜0.001。見圖1、2。

表4 高低發區食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移的關系 n（%）

圖1 高發區食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移率的關系

圖2 低發區食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移率的關系

3 討論

本研究發現，食管癌高發區食管鱗癌患者分化程度越差，淋巴結轉移率越高，兩者顯著相關；低發區也呈現顯著相關。

在食管癌的臨床與基礎研究中，分化程度作為食管癌重要的組織病理學指標受到重視。腫瘤細胞分化程度越差，其惡性程度越高，瘤體生長較迅速，且易轉移。我們既往研究［5］表明，有淋巴結轉移患者生存期顯著低于無淋巴結轉移患者；隨著淋巴結轉移數目增加，食管癌患者生存期降低明顯；與高發區患者相比，低發區患者整體生存期差，提示淋巴結轉移可作為食管癌預后判斷重要指標之一。國內研究［6-7］表明，與高分化食管癌相比，中分化淋巴結轉移度增加3倍，中低分化增加4.5倍，未分化增加6倍。本研究結果與上述研究近似，提示食管鱗癌分化程度與淋巴結轉移密切相關，分化程度可以作為食管鱗癌預后的一個重要指標。本研究發現，食管鱗癌分化程度以中分化為主，其次為低分化、高分化和未分化。本研究還發現，高發區與低發區男性食管鱗癌分化程度中，50～59歲和≥70歲年齡段有顯著性差異；高發區與低發區女性食管鱗癌分化程度中，40～49歲年齡段有顯著性差異，這種不同年齡與性別之間的差異，除地區環境因素自身外，還可能與患者體內激素水平的差異有關。我們既往研究［8］表明，食管癌高發區人群血清雌激素水平過低和雄激素水平過高及其比例改變可能是決定食管癌變和易感性的重要因素之一。另一研究［9］提示，食管鱗癌在1973年至2011年間變遷中，食管癌發病呈老齡化趨勢，且以男性為主，女性發病逐步升高，且以≥50歲為顯著，提示食管鱗癌男女發病率差異可能與體內激素水平差異有關。我們的研究表明，分化程度與性別、年齡有一定程度的關系，需要進一步進行分子遺傳學的研究來闡明分化程度與年齡、性別之間內在的聯系。

本研究資料數據從1973年至2013年，跨越40 a。其中，最早資料為1973年河南林縣姚村衛生院（現為林州市食管癌醫院）的病例資料。該院始建于1952年，是我國最早國家級食管癌防治研究基地。從其獲得的食管癌臨床資料分析，食管癌病理資料基本完整，包括腫瘤部位、長度、浸潤深度、分化程度、肉眼類型、區域淋巴結、遠處轉移、生長方式、年齡、性別等，直接反映出當時我國在食管癌臨床與病理診斷的水平，其包含診斷標準與國際TNM標準相近似，使得河南省食管癌重點開放實驗室生物樣品資料庫的建立具有歷史性和高水準，為進一步研究食管癌轉化醫學［10-11］（影響食管癌患者生存期關鍵因素及分子學研究、食管早期篩查方法、靶向治療和阻斷淋巴結轉移等問題）奠定基礎。

因此，為進一步闡述分化程度作為食管鱗癌的病理學指標，需要進一步了解分化程度和食管癌高低發區食管鱗癌患者生存期的關系；不同分化程度食管鱗癌的分子機制，可能會對進一步了解分化程度在食管癌病理分期中的意義有更大幫助［10-11］。選擇適宜的分子學指標不僅會更靈敏的反映整體的分化程度，還可利用基因發生改變進一步彌補單純病理分化程度描述的不足。

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Differentiation and Lymph Node Metastasis in the Esophageal Squamous Cell Carcinoma

Zhang Huijuan1，2，3，Zhang Peng2，Zhao Xueke2，Song Xin1，4，Huang Jia2，Yuan Guo2，4，Ji Lingfen2，Zhang Tangjuan2，Wu Minjie2，4，Yin Yanyan5，Hu Shoujia2，Lv Shuang2，4，Li Jian6，Wang Lidong1，2
（1.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，the Basic Medical College，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；2.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；3.The Seventh People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450016，China；4.Cancer Research Center，Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China；5.Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China；6.Department of Gastroenterology，the People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China）

ObjectiveTo correlate the differentiation and lymph node metastasis in the patients with esophageal squamous cell carcinoma from the high-and the low-incidence areas for esophageal carcinoma.MethodsAll the clinical and pathological information from the 14 335 patients with esophageal squamous cell carcinoma were derived from the esophageal carcinoma biobank in Henan Key Laboratory for Fsophageal Cancer Research.Of all the patients，7 007 patients were from the high-incidence area for esophageal carcinoma and 7 328 from the low-incidence area for esophageal carcinoma.All the patients were performed surgical treatment.The detailed information，includingdifferentiation and lymph node metastasis were recorded.ResultsPredominantly，the middle differentiation was the common type for the patients with esophageal squamous cell carcinoma from both the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma（48%vs 61%），followed by the lower and high differentiation，the undifferentiation was very rare type for esophageal squamous cell carcinoma both in the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma（0.6%vs 0.4%）.The male patients with the age groups of 40-49 and 50-59 from the high-incidence area had the higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area（P＜0.05）；furthermore，in the female patients，only those with the age group of 40-49 from the high-incidence area had higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area（P＜0.05）.It was noteworthy that cancer cell differentiation was correlated apparently with lymph node metastasis both in the high-（r=0.125，P＜0.05）and low-incidence（r= 0.105，P＜0.05）areas for esophageal carcinoma.The poor the differentiation was，the higher the rate for lymph node metastasis（P＜0.05）.ConclusionMiddle differentiation is the predominant type for the patients with esophageal squamous cell carcinoma from both the high-and low-incidence areas for esophageal carcinoma；both the male and the female at the age group of 40-49 from the high-incidence area for esophageal carcinoma has a higher rate of high differentiation than those from the low-incidence area for esophageal carcinoma；differentiation is closely correlated with lymph node metastasis，the poorer the differentiation，the higher the rate of lymph node metastasis.

esophageal squamous cell carcinoma；degree of differentiation；lymph node metastasis；age；gender

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.001

R735.1

A

1673-5412（2014）05-0369-05

2014-06-12）

國家科技部863重大資助項目（編號：2012AA02A503）；國家自然科學基金委面上項目資助（編號：81472323）

張惠娟（1970-），女，碩士，副主任醫師，主要從事食管癌和賁門癌癌變機制和防治的研究。F-mail：zhjpds@126.com

王立東（1958-），男，博士，教授，主要從事食管和賁門癌變機制和防治研究。F-mail：ldwang2007@126.com