慢性乙型肝炎合并脂肪肝對肝纖維化及抗病毒療效的影響

田慧　徐慶杰　和振坤

【摘要】 目的：探討慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）對阿德福韋酯抗病毒療效及對肝纖維化的影響。方法：194例CHB患者分為合并NAFLD組（A組，73例）和未合并NAFLD組（B組，121例），均給予阿德福韋酯（10 mg/d，1次/d）治療52周。觀察兩組治療前后肝功能、病毒學指標及肝纖維化指標的變化。結果：治療后兩組血清AST、ALT指標均顯著下降，且B組下降幅度高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）；B組HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率顯著高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組HA、LN、PCⅢ、CIV水平均較治療前顯著下降，且B組下降幅度高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：合并NAFLD影響CHB患者肝功能恢復和肝纖維化進展，也降低阿德福韋酯抗病毒治療的應答效應。

【關鍵詞】 肝炎； 乙型； 慢性； 肝纖維化； 脂肪肝； 阿德福韋酯

【Abstract】 Objective： To explore the effect on antiviral efficacy of Adefovir Dipivoxil and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB） by nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： 194 cases of CHB were divided into NAFLD group （group A， 73 cases） and without NAFLD group （group B， 121 cases）， all were treated with Adefovir Dipivoxil （10 mg/d， 1/d） for 52 weeks. The changes of liver function， HBV markers and liver fibrosis indexes before and after treatment were observed. Result： After treatment， the serum AST， ALT in the two groups were significantly decreased， and the decreased extent in the group B was higher than that in the group A （P<0.05）； the HBeAg negative conversion rate， HBeAg conversion rate and HBV-DNA negative rate in the group B were significantly higher than that in the group A， the difference were statistically significant （P<0.05）； the HA， LN， PC Ⅲ， CIV levels of two groups were significantly lower than before treatment， and the decreased extent in the group B was higher than that of the group A， the difference were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： NAFLD has effects on the progress of liver function recovery and hepatic fibrosis in patients with CHB， and it also reduce the antiviral efficacy of Adefovir Dipivoxil.

【Key words】 Hepatitis； Hepatitis B； Chronic； Liver fibrosis； Fatty liver； Adefovir Dipivoxil

全球約有3.5億人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中約一半慢性HBV患者在中國[1-2]。近年來隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，糖尿病、肥胖成為全球流行性非傳染性疾病，與之密切相關的非酒精性脂肪性肝?。╪on alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發病率也明顯升高，在我國已成為僅次于病毒性肝炎的第二大類慢性肝病[3]。因此，病毒性肝炎合并NAFLD患者在臨床也越來越多見。有研究報道對835例CHB患者行肝組織活檢，結果顯示298例患者合并有肝脂肪變，比率高達35.7%[4]。而CHB和NAFLD均有向肝纖維化發展的趨勢，CHB患者合并肝脂肪變是否會協同HBV感染影響肝病的進展甚至最終結局，目前尚不清楚。本研究旨在探討CHB患者合并NAFLD對接受阿德福韋酯抗病毒治療療效及對肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 順序納入2011年4月-2012年10月在本院門診及住院治療的CHB患者，所有患者均常規接受血細胞分析、肝功能、血清HBV-DNA水平檢測及肝臟B超檢查。納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）制定的CHB診斷標準[5]；（2）HBsAg和HBcAb持續陽性超過6個月，ALT水平在正常上限的2～10倍，總膽紅素為小于正常上限2倍；（3）患者同意治療方案。排除標準：（1）合并其他類型的非嗜肝病毒感染，中毒性、藥物性、自身免疫性等原因導致的慢性肝病；（2）既往接受過干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯等抗病毒治療或免疫調節藥物治療；（3）合并嚴重肝腎功能損害、肝癌、肝性腦??；（4）妊娠和哺乳期婦女。最終納入患者194例，男118例，女76例，年齡22～57歲，平均（37.82±8.34）歲。按《非酒精性脂肪肝病診療指南（2010年修訂版）》制定的NAFLD診斷標準[6]，將患者分為兩組，A組73例合并NAFLD，B組121例未合并NAFLD，兩組患者的性別、年齡、CHB病程、肝功能、血清HBV-DNA水平等指標比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均給予阿德福韋酯片（代丁，天津藥物研究院藥業有限責任公司）口服，10 mg/d，1次/d，并根據病情需要給予保肝退黃、預防并發癥等對癥治療，持續治療52周。治療中每1～3個月檢測肝功能、血清HBV標志物和HBV-DNA定量變化，密切觀察用藥后的不良反應。

1.3 檢測方法

1.3.1 肝功能 于治療前及治療52周后采集空腹肘靜脈血，檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，檢測儀器為貝克曼庫爾特AU-2700型生化分析儀，檢測試劑均購自貝克曼公司。

1.3.2 病毒學 采用Abbott酶聯免疫法檢測血清HBeAg和/或抗HBeAg，采用斑點雜交法檢測血清HBV-DNA水平。將HBV-DNA水平降至1.0×103copies/mL

以下定義為HBV-DNA轉陰。

1.3.3 肝纖維化 采用競爭放射免疫法檢測血清透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（precollagen-III，PCIII）、IV型膠原（collagen-IV，CIV）水平，試劑盒由上海海軍醫學研究所生物技術中心提供，操作均按試劑盒說明書嚴格執行。

1.4 觀察指標 檢測兩組的肝功能（ALT、AST）、病毒學（HBeAg和/或抗HbeAg、血清HBV-DNA）及肝纖維化指標（HA、LN、PCIII、CIV）。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學義。

2 結果

2.1 肝功能指標檢測結果 治療前，兩組ALT、AST水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT、AST水平均較治療前明顯降低（P<0.05），且B組ALT、AST水平下降幅度顯著高于A組（P<0.05），見表1。

2.2 病毒學指標檢測結果 治療52周后，兩組HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率比較，B組顯著高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 肝纖維化指標檢查結果 治療前兩組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組HA、LN、PCⅢ、CIV均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05）；B組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平顯著優于A組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

NAFLD是無大量飲酒史和其他肝臟損傷明確因素，以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，與遺傳易感性、胰島素抵抗（IR）和代謝應激相關的臨床綜合征[7]。近年來隨著NAFLD發病率不斷攀升，CHB合并NAFLD患者在臨床上不斷增加。目前尚沒有臨床證據顯示HVB誘導肝細胞脂肪變性，有部分研究對同期收治的HBeAg陰性CHB患者按是否合并NAFLD進行分組，并比較兩組患者臨床病理特征進行后發現，肥胖、糖尿病等代謝紊亂仍是CHB患者發生NAFLD的高危因素[8]。由于CHB和NAFLD均是導致肝硬化、肝癌最常見的基礎性肝臟疾病，因此CHB合并NAFLD患者的診療越來越受到臨床關注和重視。

CHB的治療目標是通過長期抑制病毒復制來延緩疾病進展，其中抗病毒治療是控制病情進展、逆轉肝臟損傷和防止肝炎復發的關鍵。國內外研究已經證實，核苷類似物阿德福韋酯通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，終止病毒DNA鏈延長，可以有效抑制HBV-DNA復制，促使ALT正?；?，促進HBeAg陽性患者的血清轉換，改善肝組織炎癥壞死和纖維化，進而延緩疾病進展[9-11]。本研究發現，對于合并有NAFLD的CHB患者應用阿德福韋酯治療后，其ALT下降幅度、HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率及反應肝纖維化程度的各項指標改善情況均差于單純CHB患者，差異有統計學意義（P<0.05）。上述結果表明合并NAFLD降低了阿德福韋酯治療CHB的抗病毒療效，也顯著影響其對肝炎活動、肝纖維化的改善作用。趙靜[12]應用阿德福韋酯對CHB合并NAFLD的患者進行抗病毒治療后發現，與單純CHB相比，合并NAFLD會導致藥物的抗病毒作用明顯下降，治療時間延長。而鄒敏超[13]在應用拉米夫定治療CHB合并NAFLD患者時發現，如同時治療脂肪肝，不僅能改善脂肪肝病情，還能顯著提高HBV-DNA陰轉率。

總之，目前臨床上合并合并NAFLD的CHB患者越來越多，抗病毒治療仍是最基礎的治療方法。本研究結果表明NAFLD明顯降低了阿德福韋酯抗病毒療效和對肝功能、肝纖維化改善作用，由于代謝紊亂才是CHB患者發生因此NAFLD的主要原因，因此在治療這部分患者時有必要采取適當的措施控制肥胖、糖尿病等代謝紊亂因素，以提高抗病毒療效。

參考文獻

[1]高傳義，張玉榮，趙繼海.慢性乙型肝炎藥物治療研究進展[J].中國醫學創新，2011，8（32）：161-163.

[2]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關性研究[J].中國醫學創新，2013，10（9）：3-5.

[3] Fan J G，Farrell G C.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol，2009，50（1）：204-210.

[4]劉曉，朱月永.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的研究進展[J].實用肝臟病雜志，2009，12（4）：318-320.

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[6]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）[J].中華肝臟病雜志，2010，18（3）：163-166.

[7] Krawczyk M，Bonfrate L，Portincasa P.Nonalcoholic fatty liver disease[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24（5）：695-708.

[8]閻道博，哈利達·夏爾甫哈孜，馮涓，等.酒精及代謝性因素對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的作用[J].世界華人消化雜志，2013，21（8）：694-699.

[9] Wang H，Ji Y Y，Yao G B，et al.Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（5）：636-643.

[10]郭璐.阿德福韋酯聯合苦參素治療肝纖維化的臨床療效觀察[J].中國醫學創新，2012，9（21）：111-112.

[11]王旭，劉文靜，劉輝，等.阿德福韋酯聯合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎的療效[J].中國醫學創新，2010，7（27）：72-73.

[12]趙靜.慢性乙型肝炎合并脂肪肝病人對阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒療效的影響[J].中國衛生產業，2012，（10）：89-91.

[13]鄒敏超.慢性乙肝合并脂肪肝應用拉米夫定治療的病毒變異研究[J].佛山科學技術學院學報（自然科學版），2010，28（4）：73-75.

（收稿日期：2014-02-27） （本文編輯：蔡元元）

1.2 治療方法 所有患者均給予阿德福韋酯片（代丁，天津藥物研究院藥業有限責任公司）口服，10 mg/d，1次/d，并根據病情需要給予保肝退黃、預防并發癥等對癥治療，持續治療52周。治療中每1～3個月檢測肝功能、血清HBV標志物和HBV-DNA定量變化，密切觀察用藥后的不良反應。

1.3 檢測方法

1.3.1 肝功能 于治療前及治療52周后采集空腹肘靜脈血，檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，檢測儀器為貝克曼庫爾特AU-2700型生化分析儀，檢測試劑均購自貝克曼公司。

1.3.2 病毒學 采用Abbott酶聯免疫法檢測血清HBeAg和/或抗HBeAg，采用斑點雜交法檢測血清HBV-DNA水平。將HBV-DNA水平降至1.0×103copies/mL

以下定義為HBV-DNA轉陰。

1.3.3 肝纖維化 采用競爭放射免疫法檢測血清透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（precollagen-III，PCIII）、IV型膠原（collagen-IV，CIV）水平，試劑盒由上海海軍醫學研究所生物技術中心提供，操作均按試劑盒說明書嚴格執行。

1.4 觀察指標 檢測兩組的肝功能（ALT、AST）、病毒學（HBeAg和/或抗HbeAg、血清HBV-DNA）及肝纖維化指標（HA、LN、PCIII、CIV）。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學義。

2 結果

2.1 肝功能指標檢測結果 治療前，兩組ALT、AST水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT、AST水平均較治療前明顯降低（P<0.05），且B組ALT、AST水平下降幅度顯著高于A組（P<0.05），見表1。

2.2 病毒學指標檢測結果 治療52周后，兩組HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率比較，B組顯著高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 肝纖維化指標檢查結果 治療前兩組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組HA、LN、PCⅢ、CIV均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05）；B組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平顯著優于A組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

NAFLD是無大量飲酒史和其他肝臟損傷明確因素，以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，與遺傳易感性、胰島素抵抗（IR）和代謝應激相關的臨床綜合征[7]。近年來隨著NAFLD發病率不斷攀升，CHB合并NAFLD患者在臨床上不斷增加。目前尚沒有臨床證據顯示HVB誘導肝細胞脂肪變性，有部分研究對同期收治的HBeAg陰性CHB患者按是否合并NAFLD進行分組，并比較兩組患者臨床病理特征進行后發現，肥胖、糖尿病等代謝紊亂仍是CHB患者發生NAFLD的高危因素[8]。由于CHB和NAFLD均是導致肝硬化、肝癌最常見的基礎性肝臟疾病，因此CHB合并NAFLD患者的診療越來越受到臨床關注和重視。

CHB的治療目標是通過長期抑制病毒復制來延緩疾病進展，其中抗病毒治療是控制病情進展、逆轉肝臟損傷和防止肝炎復發的關鍵。國內外研究已經證實，核苷類似物阿德福韋酯通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，終止病毒DNA鏈延長，可以有效抑制HBV-DNA復制，促使ALT正?；?，促進HBeAg陽性患者的血清轉換，改善肝組織炎癥壞死和纖維化，進而延緩疾病進展[9-11]。本研究發現，對于合并有NAFLD的CHB患者應用阿德福韋酯治療后，其ALT下降幅度、HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率及反應肝纖維化程度的各項指標改善情況均差于單純CHB患者，差異有統計學意義（P<0.05）。上述結果表明合并NAFLD降低了阿德福韋酯治療CHB的抗病毒療效，也顯著影響其對肝炎活動、肝纖維化的改善作用。趙靜[12]應用阿德福韋酯對CHB合并NAFLD的患者進行抗病毒治療后發現，與單純CHB相比，合并NAFLD會導致藥物的抗病毒作用明顯下降，治療時間延長。而鄒敏超[13]在應用拉米夫定治療CHB合并NAFLD患者時發現，如同時治療脂肪肝，不僅能改善脂肪肝病情，還能顯著提高HBV-DNA陰轉率。

總之，目前臨床上合并合并NAFLD的CHB患者越來越多，抗病毒治療仍是最基礎的治療方法。本研究結果表明NAFLD明顯降低了阿德福韋酯抗病毒療效和對肝功能、肝纖維化改善作用，由于代謝紊亂才是CHB患者發生因此NAFLD的主要原因，因此在治療這部分患者時有必要采取適當的措施控制肥胖、糖尿病等代謝紊亂因素，以提高抗病毒療效。

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[12]趙靜.慢性乙型肝炎合并脂肪肝病人對阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒療效的影響[J].中國衛生產業，2012，（10）：89-91.

[13]鄒敏超.慢性乙肝合并脂肪肝應用拉米夫定治療的病毒變異研究[J].佛山科學技術學院學報（自然科學版），2010，28（4）：73-75.

（收稿日期：2014-02-27） （本文編輯：蔡元元）

1.2 治療方法 所有患者均給予阿德福韋酯片（代丁，天津藥物研究院藥業有限責任公司）口服，10 mg/d，1次/d，并根據病情需要給予保肝退黃、預防并發癥等對癥治療，持續治療52周。治療中每1～3個月檢測肝功能、血清HBV標志物和HBV-DNA定量變化，密切觀察用藥后的不良反應。

1.3 檢測方法

1.3.1 肝功能 于治療前及治療52周后采集空腹肘靜脈血，檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，檢測儀器為貝克曼庫爾特AU-2700型生化分析儀，檢測試劑均購自貝克曼公司。

1.3.2 病毒學 采用Abbott酶聯免疫法檢測血清HBeAg和/或抗HBeAg，采用斑點雜交法檢測血清HBV-DNA水平。將HBV-DNA水平降至1.0×103copies/mL

以下定義為HBV-DNA轉陰。

1.3.3 肝纖維化 采用競爭放射免疫法檢測血清透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、III型前膠原（precollagen-III，PCIII）、IV型膠原（collagen-IV，CIV）水平，試劑盒由上海海軍醫學研究所生物技術中心提供，操作均按試劑盒說明書嚴格執行。

1.4 觀察指標 檢測兩組的肝功能（ALT、AST）、病毒學（HBeAg和/或抗HbeAg、血清HBV-DNA）及肝纖維化指標（HA、LN、PCIII、CIV）。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學義。

2 結果

2.1 肝功能指標檢測結果 治療前，兩組ALT、AST水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT、AST水平均較治療前明顯降低（P<0.05），且B組ALT、AST水平下降幅度顯著高于A組（P<0.05），見表1。

2.2 病毒學指標檢測結果 治療52周后，兩組HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率比較，B組顯著高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 肝纖維化指標檢查結果 治療前兩組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組HA、LN、PCⅢ、CIV均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05）；B組的HA、LN、PCⅢ、CIV水平顯著優于A組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

NAFLD是無大量飲酒史和其他肝臟損傷明確因素，以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，與遺傳易感性、胰島素抵抗（IR）和代謝應激相關的臨床綜合征[7]。近年來隨著NAFLD發病率不斷攀升，CHB合并NAFLD患者在臨床上不斷增加。目前尚沒有臨床證據顯示HVB誘導肝細胞脂肪變性，有部分研究對同期收治的HBeAg陰性CHB患者按是否合并NAFLD進行分組，并比較兩組患者臨床病理特征進行后發現，肥胖、糖尿病等代謝紊亂仍是CHB患者發生NAFLD的高危因素[8]。由于CHB和NAFLD均是導致肝硬化、肝癌最常見的基礎性肝臟疾病，因此CHB合并NAFLD患者的診療越來越受到臨床關注和重視。

CHB的治療目標是通過長期抑制病毒復制來延緩疾病進展，其中抗病毒治療是控制病情進展、逆轉肝臟損傷和防止肝炎復發的關鍵。國內外研究已經證實，核苷類似物阿德福韋酯通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，終止病毒DNA鏈延長，可以有效抑制HBV-DNA復制，促使ALT正常化，促進HBeAg陽性患者的血清轉換，改善肝組織炎癥壞死和纖維化，進而延緩疾病進展[9-11]。本研究發現，對于合并有NAFLD的CHB患者應用阿德福韋酯治療后，其ALT下降幅度、HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率和HBV-DNA轉陰率及反應肝纖維化程度的各項指標改善情況均差于單純CHB患者，差異有統計學意義（P<0.05）。上述結果表明合并NAFLD降低了阿德福韋酯治療CHB的抗病毒療效，也顯著影響其對肝炎活動、肝纖維化的改善作用。趙靜[12]應用阿德福韋酯對CHB合并NAFLD的患者進行抗病毒治療后發現，與單純CHB相比，合并NAFLD會導致藥物的抗病毒作用明顯下降，治療時間延長。而鄒敏超[13]在應用拉米夫定治療CHB合并NAFLD患者時發現，如同時治療脂肪肝，不僅能改善脂肪肝病情，還能顯著提高HBV-DNA陰轉率。

總之，目前臨床上合并合并NAFLD的CHB患者越來越多，抗病毒治療仍是最基礎的治療方法。本研究結果表明NAFLD明顯降低了阿德福韋酯抗病毒療效和對肝功能、肝纖維化改善作用，由于代謝紊亂才是CHB患者發生因此NAFLD的主要原因，因此在治療這部分患者時有必要采取適當的措施控制肥胖、糖尿病等代謝紊亂因素，以提高抗病毒療效。

參考文獻

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[9] Wang H，Ji Y Y，Yao G B，et al.Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（5）：636-643.

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[12]趙靜.慢性乙型肝炎合并脂肪肝病人對阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒療效的影響[J].中國衛生產業，2012，（10）：89-91.

[13]鄒敏超.慢性乙肝合并脂肪肝應用拉米夫定治療的病毒變異研究[J].佛山科學技術學院學報（自然科學版），2010，28（4）：73-75.

（收稿日期：2014-02-27） （本文編輯：蔡元元）