單唾液酸四已糖神經節苷酯聯合胞二磷膽堿治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦病的療效分析

管玉成　曹甦

【摘要】 目的：探討單唾液酸四已糖神經節苷酯聯合胞二磷膽堿治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的臨床療效。方法：將本院兒科2010年1月-2013年1月住院的中、重度HIE患兒98例按隨機數字表法分為治療組和對照組，均采用三維持、三對癥的綜合治療方案。對照組49例加用胞二磷膽堿（CDPC）治療，治療組49例在對照組的基礎上加用單唾液酸四已糖神經節苷酯（GM-1）進行治療，觀察兩組患兒的癥狀體征，行腦CT判定和NBNA評分評估療效。結果：治療組臨床療效總有效率為93.88%，顯著高于對照組（P<0.05）；腦CT變化比較：治療組明顯優于對照組（P<0.05）；NABA評分：治療組與對照組在生后2 d內評分差異無統計學意義（P>0.05），生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。結論：GM-1與CDPC合用可發揮協同作用，促進受損神經細胞功能修復，逆轉腦缺氧缺血后神經功能障礙，顯著提高腦機能，可明顯改善中重度HIE的臨床癥狀，適于臨床推廣。

【關鍵詞】 單唾液酸四已糖神經節苷酯； 胞二磷膽堿； 新生兒； 缺氧缺血性腦病

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effieacy of the Monosialotetrahexosylganglioside（GM-1） combined with citicoline in the treatment of severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）. Method： From January 2010 to January 2010 ，the data of 98 children with severe HIE were retrospectively analyzed in department of pediatric in our hospital. All the cases were treated by three in the support and the basis of the three symptomatic .The control group（n=49） was treated with citicoline（CDPC） together with conventional trerapy for HIE. The treatment group（n=49） was treated with GM-1 on the basis of the control group. The symptoms and signs of the two groups were observed.Brain CT and the neonatal behavioral neurological assessment（NBNA） scores of the two groups were evaluated.Result： The total effective rate in the observation group was 93.86%，significantly higher than that in the control group. Brain CT changes in treatment group was better than that in the control group.The NBNA scores（2 d） in the treatment group was no significant difference， the NBNA scores（7，14，28 d） were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：GM-1 combined with Citicoline could significantly promote the injury central nerous system functional recovery and improve brain dysfunction in treatment of maderate and severe neonatal HIE. Thus its worthy of clinical application.

【Key words】 Monosialotetrahexosylganglioside； Citicoline； Neonatal； Hypoxic-Ischemic Emcephalopathy

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是臨床常見的新生兒危重癥之一，HIE主要是由于圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停所引起，其治療主要遵循維持通氣、維持循環、維持血糖的“三維持”及控制驚厥、降低顱內壓、消除腦干癥狀的“三對癥”的原則，目前尚無根本性的防治措施[1]。HIE的預后與疾病的嚴重程度密切相關，中、重度HIE預后很差，因此，對于HIE的治療重點均放在中、重度HIE上[2]。

國內近年來通常在對癥治療的基礎上應用胞二磷膽堿（CDPC）、腦活素等腦細胞激活劑治療HIE，取得較好療效[3]。為進一步提高其臨床療效，筆者在對癥治療的基礎上，采用促進中樞神經系統功能修復的藥物單唾液酸四已糖神經節苷酯（GM-1）聯合CDPC治療新生兒缺氧缺血性腦病，并與CDPC治療進行對比，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據中華醫學會兒科學分會新生兒學組的HIE診斷依據和臨床分度標準[4]，排除心臟疾病、電解質紊亂及先天畸形引起的顱內出血、感染及遺傳代謝性疾病，選擇本院兒科2010年1月-2013年1月住院中、重度HIE患兒98例。其中對照組男28例，女21例，胎齡36～43周，平均（38.5±2.4）周，患兒日齡30 min～72 h，腦CT分度顯示中度36例，重度13例；治療組男27，女22例，胎齡為36～43周，平均（38.3±2.4）周，腦CT分度顯示中度35例，重度14例。兩組在性別、胎齡、腦CT分度上比較差異均無統計學意義（P<0.05），具有可比性。endprint

1.2 治療方法 兩組患兒均采取維持良好的通換氣功能，維持血壓、心率在正常范圍，維持血糖及電解質平衡，控制驚厥，降低顱內壓，消除腦干癥狀的三維持、三對癥的綜合治療方案。對照組在上述治療的基礎上，24 h后（腦水腫急性期過后）予以胞二磷膽堿0.125 g加入5%葡萄糖注射液 30 mL中靜滴，1次/d，10～14 d為一個療程；治療組在對照組的基礎上，24 h內予單唾液酸四已糖神經節苷酯（黑龍江飛峽制藥工業有限公司生產）20 mg加入5%葡萄糖注射液30 mL中靜滴，1次/d，10～14 d為一個療程。

1.3 觀察方法 兩組均每天仔細檢查患兒的主要癥狀體征，治療前后行三大常規、生化肝腎功能及血清酶學等檢查，治療前及治療結束后行頭顱CT檢查各1次，治療前后2、7、14、28 d進行新生兒神經行為評分測定。

1.4 療效評定標準 （1）臨床療效判定：治愈：7 d內主要癥狀體征消失，輔助檢查恢復正常；顯效：7～14 d主要癥狀體征消失，輔助檢查恢復正常；有效：7～14 d主要癥狀體征及輔助檢查有所好轉；無效：14 d主要癥狀體征和輔助檢查無改善或加重。（2）腦CT判定：正常：腦實質和腦溝回及腦室系統正常；異常：腦實質呈彌漫性低密度影伴腦室變窄，或基底核和丘腦損傷時雙側對稱性高密度影，或腔隙性腦梗死等。（3）新生兒神經行為評分（NBNA）：≥35分為正常，<35分為異常。

1.5 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 19.0對數據進行統計學分析，計量資料以 （x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 經治療后對照組總有效率為73.50%，治療組總有效率為93.88%，兩組總有效率比較差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 腦CT變化比較 治療后，治療組腦CT正常40例，異常9例，對照組正常29例，異常20例，兩組腦CT變化比較差異有統計學意義（字2=3.987，P<0.05）。

2.3 新生兒神經行為評分（NBNA）比較 治療組與對照組在生后2 d內評分差異無統計學意義（P>0.05），生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

新生兒HIE的發病機制十分復雜，目前多數認為是缺氧缺血所致的能量代謝障礙、腦血流改變、興奮性氨基酸的毒性反應、鈣離子內流、炎癥損傷、氧化應激與自由基損傷、神經細胞調亡等多種機制綜合作用的結果，其機制尚未完全闡明[5]。去除病因，保證腦的灌注和營養，積極干預腦損傷進程，促進腦損傷的康復是新生兒HIE的主要治療目標[6]。

胞二磷膽堿（CDPC）是卵磷脂生物合成所必需的輔酶。其藥理作用主要表現在：（1）促進卵磷脂的合成，改善腦脂質、腦蛋白及糖代謝，增加線粒體呼吸功能；（2）降低腦血管阻力，增加腦血流量，減輕腦水腫和腦血管麻痹；（3）促進腦干網狀結構上行激活系統的修復功能。CDPC治療HIE的效果已得到臨床肯定[7]。但CDPC在清除氧自由基、減少鈣內流以及促進神經重構等方面無明顯效果，其作用機制相對單一，且胞二磷膽堿在有活動性顱內出血、癲癇、肝腎功能異常時不能使用。

單唾液酸四已糖神經節苷酯（GM-1）是一種廣泛存在于哺乳動物的細胞膜中的糖鞘脂，在神經發生、生長和分化中起著至關重要的作用[8]。新生兒HIE由于血腦屏障發育不完善，加上缺氧缺血后完整性的破壞，GM-1 易于通過血腦屏障，聚集到受損部位嵌入細胞膜，對于維持細胞內外離子平衡，防止細胞內鈣積聚，增強抗氧化的能力，消除自由基對細胞膜的損害，減少興奮性氨基酸的釋放，減輕腦水腫，促進軸突生長，提高神經細胞存活率起著極為重要的作用[9-10]。

本文在常規對癥治療的基礎上，應用GM-1聯合CDPC治療中、重度HIE，并與單獨應用CDPC治療相對照，以臨床總有效率、腦CT變化、NABA評分作為客觀指標，結果顯示，治療組臨床療效總有效率93.88%；腦CT結果治療組明顯優于對照組；NABA評分，治療組與對照組在生后2 d內評分無明顯差異，生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。結果表明，兩藥合用療效優于單用胞二磷膽堿，且療效確切，未見明顯不良反應。

綜上所述，GM-1與CDPC合用可發揮協同作用，促進受損神經細胞功能修復，逆轉腦缺氧缺血后神經功能障礙，顯著提高腦機能，可明顯改善中重度HIE的臨床癥狀，適于臨床推廣。

參考文獻

[1] 李炳照.實用臨床兒科學[M].北京：科學技術文獻出版社，2009：969.

[2] 邵肖梅.新生兒缺氧缺血性腦病的診治進展及相關問題[J].臨床兒科雜志，2007，25（3）：179-182.

[3]韓玉昆，許植之，虞人杰.新生兒缺氧缺血性腦病[M].北京：人民衛生出版社，2000：57-65，194-198.

[4]中華醫學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準[J].中華兒科雜志，2005，7（2）：97-98.

[5]崔嚴存，劉翠青.新生兒缺氧缺血性腦病研究新進展[J].河北醫藥，2012，34（8）：1237-1239.

[6] 母得志，李熙鴻. 新生兒缺氧缺血性腦病的病理及診斷治療[J].臨床兒科雜志，2009，27（4）：398-400.

[7]韓玉昆.孟淑珍.胞二磷膽堿治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察[J].臨床兒科雜志，1991，9（2）：67-68.

[8] Zhao Y，Fan X Yang Y， et al.Gangliosides modulare the activity of the plasma membrane Ca2+-ATPase from poreine brain synatosomes [J].Arch Biochem Biophys， 2004，427（2）：204-212.

[9] Celitk C， Aeunas B， Oner N， et al. Neuron speeific enolase as a marker of the severtity and outcome of hypoxie ischemiee neephalophathy[J].Brain Der ，2004，26（6）：398-402.

[10]陸亞東，李勇. 單唾液酸四已糖神經節苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病44例臨床觀察[J].南通大學學報：醫學報，2007，27（4）：296-298.

（收稿日期：2014-01-06） （本文編輯：陳丹云）endprint

1.2 治療方法 兩組患兒均采取維持良好的通換氣功能，維持血壓、心率在正常范圍，維持血糖及電解質平衡，控制驚厥，降低顱內壓，消除腦干癥狀的三維持、三對癥的綜合治療方案。對照組在上述治療的基礎上，24 h后（腦水腫急性期過后）予以胞二磷膽堿0.125 g加入5%葡萄糖注射液 30 mL中靜滴，1次/d，10～14 d為一個療程；治療組在對照組的基礎上，24 h內予單唾液酸四已糖神經節苷酯（黑龍江飛峽制藥工業有限公司生產）20 mg加入5%葡萄糖注射液30 mL中靜滴，1次/d，10～14 d為一個療程。

1.3 觀察方法 兩組均每天仔細檢查患兒的主要癥狀體征，治療前后行三大常規、生化肝腎功能及血清酶學等檢查，治療前及治療結束后行頭顱CT檢查各1次，治療前后2、7、14、28 d進行新生兒神經行為評分測定。

1.4 療效評定標準 （1）臨床療效判定：治愈：7 d內主要癥狀體征消失，輔助檢查恢復正常；顯效：7～14 d主要癥狀體征消失，輔助檢查恢復正常；有效：7～14 d主要癥狀體征及輔助檢查有所好轉；無效：14 d主要癥狀體征和輔助檢查無改善或加重。（2）腦CT判定：正常：腦實質和腦溝回及腦室系統正常；異常：腦實質呈彌漫性低密度影伴腦室變窄，或基底核和丘腦損傷時雙側對稱性高密度影，或腔隙性腦梗死等。（3）新生兒神經行為評分（NBNA）：≥35分為正常，<35分為異常。

1.5 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 19.0對數據進行統計學分析，計量資料以 （x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 經治療后對照組總有效率為73.50%，治療組總有效率為93.88%，兩組總有效率比較差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 腦CT變化比較 治療后，治療組腦CT正常40例，異常9例，對照組正常29例，異常20例，兩組腦CT變化比較差異有統計學意義（字2=3.987，P<0.05）。

2.3 新生兒神經行為評分（NBNA）比較 治療組與對照組在生后2 d內評分差異無統計學意義（P>0.05），生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

新生兒HIE的發病機制十分復雜，目前多數認為是缺氧缺血所致的能量代謝障礙、腦血流改變、興奮性氨基酸的毒性反應、鈣離子內流、炎癥損傷、氧化應激與自由基損傷、神經細胞調亡等多種機制綜合作用的結果，其機制尚未完全闡明[5]。去除病因，保證腦的灌注和營養，積極干預腦損傷進程，促進腦損傷的康復是新生兒HIE的主要治療目標[6]。

胞二磷膽堿（CDPC）是卵磷脂生物合成所必需的輔酶。其藥理作用主要表現在：（1）促進卵磷脂的合成，改善腦脂質、腦蛋白及糖代謝，增加線粒體呼吸功能；（2）降低腦血管阻力，增加腦血流量，減輕腦水腫和腦血管麻痹；（3）促進腦干網狀結構上行激活系統的修復功能。CDPC治療HIE的效果已得到臨床肯定[7]。但CDPC在清除氧自由基、減少鈣內流以及促進神經重構等方面無明顯效果，其作用機制相對單一，且胞二磷膽堿在有活動性顱內出血、癲癇、肝腎功能異常時不能使用。

單唾液酸四已糖神經節苷酯（GM-1）是一種廣泛存在于哺乳動物的細胞膜中的糖鞘脂，在神經發生、生長和分化中起著至關重要的作用[8]。新生兒HIE由于血腦屏障發育不完善，加上缺氧缺血后完整性的破壞，GM-1 易于通過血腦屏障，聚集到受損部位嵌入細胞膜，對于維持細胞內外離子平衡，防止細胞內鈣積聚，增強抗氧化的能力，消除自由基對細胞膜的損害，減少興奮性氨基酸的釋放，減輕腦水腫，促進軸突生長，提高神經細胞存活率起著極為重要的作用[9-10]。

本文在常規對癥治療的基礎上，應用GM-1聯合CDPC治療中、重度HIE，并與單獨應用CDPC治療相對照，以臨床總有效率、腦CT變化、NABA評分作為客觀指標，結果顯示，治療組臨床療效總有效率93.88%；腦CT結果治療組明顯優于對照組；NABA評分，治療組與對照組在生后2 d內評分無明顯差異，生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。結果表明，兩藥合用療效優于單用胞二磷膽堿，且療效確切，未見明顯不良反應。

綜上所述，GM-1與CDPC合用可發揮協同作用，促進受損神經細胞功能修復，逆轉腦缺氧缺血后神經功能障礙，顯著提高腦機能，可明顯改善中重度HIE的臨床癥狀，適于臨床推廣。

參考文獻

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[3]韓玉昆，許植之，虞人杰.新生兒缺氧缺血性腦病[M].北京：人民衛生出版社，2000：57-65，194-198.

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[6] 母得志，李熙鴻. 新生兒缺氧缺血性腦病的病理及診斷治療[J].臨床兒科雜志，2009，27（4）：398-400.

[7]韓玉昆.孟淑珍.胞二磷膽堿治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察[J].臨床兒科雜志，1991，9（2）：67-68.

[8] Zhao Y，Fan X Yang Y， et al.Gangliosides modulare the activity of the plasma membrane Ca2+-ATPase from poreine brain synatosomes [J].Arch Biochem Biophys， 2004，427（2）：204-212.

[9] Celitk C， Aeunas B， Oner N， et al. Neuron speeific enolase as a marker of the severtity and outcome of hypoxie ischemiee neephalophathy[J].Brain Der ，2004，26（6）：398-402.

[10]陸亞東，李勇. 單唾液酸四已糖神經節苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病44例臨床觀察[J].南通大學學報：醫學報，2007，27（4）：296-298.

（收稿日期：2014-01-06） （本文編輯：陳丹云）endprint

1.2 治療方法 兩組患兒均采取維持良好的通換氣功能，維持血壓、心率在正常范圍，維持血糖及電解質平衡，控制驚厥，降低顱內壓，消除腦干癥狀的三維持、三對癥的綜合治療方案。對照組在上述治療的基礎上，24 h后（腦水腫急性期過后）予以胞二磷膽堿0.125 g加入5%葡萄糖注射液 30 mL中靜滴，1次/d，10～14 d為一個療程；治療組在對照組的基礎上，24 h內予單唾液酸四已糖神經節苷酯（黑龍江飛峽制藥工業有限公司生產）20 mg加入5%葡萄糖注射液30 mL中靜滴，1次/d，10～14 d為一個療程。

1.3 觀察方法 兩組均每天仔細檢查患兒的主要癥狀體征，治療前后行三大常規、生化肝腎功能及血清酶學等檢查，治療前及治療結束后行頭顱CT檢查各1次，治療前后2、7、14、28 d進行新生兒神經行為評分測定。

1.4 療效評定標準 （1）臨床療效判定：治愈：7 d內主要癥狀體征消失，輔助檢查恢復正常；顯效：7～14 d主要癥狀體征消失，輔助檢查恢復正常；有效：7～14 d主要癥狀體征及輔助檢查有所好轉；無效：14 d主要癥狀體征和輔助檢查無改善或加重。（2）腦CT判定：正常：腦實質和腦溝回及腦室系統正常；異常：腦實質呈彌漫性低密度影伴腦室變窄，或基底核和丘腦損傷時雙側對稱性高密度影，或腔隙性腦梗死等。（3）新生兒神經行為評分（NBNA）：≥35分為正常，<35分為異常。

1.5 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 19.0對數據進行統計學分析，計量資料以 （x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 經治療后對照組總有效率為73.50%，治療組總有效率為93.88%，兩組總有效率比較差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 腦CT變化比較 治療后，治療組腦CT正常40例，異常9例，對照組正常29例，異常20例，兩組腦CT變化比較差異有統計學意義（字2=3.987，P<0.05）。

2.3 新生兒神經行為評分（NBNA）比較 治療組與對照組在生后2 d內評分差異無統計學意義（P>0.05），生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

新生兒HIE的發病機制十分復雜，目前多數認為是缺氧缺血所致的能量代謝障礙、腦血流改變、興奮性氨基酸的毒性反應、鈣離子內流、炎癥損傷、氧化應激與自由基損傷、神經細胞調亡等多種機制綜合作用的結果，其機制尚未完全闡明[5]。去除病因，保證腦的灌注和營養，積極干預腦損傷進程，促進腦損傷的康復是新生兒HIE的主要治療目標[6]。

胞二磷膽堿（CDPC）是卵磷脂生物合成所必需的輔酶。其藥理作用主要表現在：（1）促進卵磷脂的合成，改善腦脂質、腦蛋白及糖代謝，增加線粒體呼吸功能；（2）降低腦血管阻力，增加腦血流量，減輕腦水腫和腦血管麻痹；（3）促進腦干網狀結構上行激活系統的修復功能。CDPC治療HIE的效果已得到臨床肯定[7]。但CDPC在清除氧自由基、減少鈣內流以及促進神經重構等方面無明顯效果，其作用機制相對單一，且胞二磷膽堿在有活動性顱內出血、癲癇、肝腎功能異常時不能使用。

單唾液酸四已糖神經節苷酯（GM-1）是一種廣泛存在于哺乳動物的細胞膜中的糖鞘脂，在神經發生、生長和分化中起著至關重要的作用[8]。新生兒HIE由于血腦屏障發育不完善，加上缺氧缺血后完整性的破壞，GM-1 易于通過血腦屏障，聚集到受損部位嵌入細胞膜，對于維持細胞內外離子平衡，防止細胞內鈣積聚，增強抗氧化的能力，消除自由基對細胞膜的損害，減少興奮性氨基酸的釋放，減輕腦水腫，促進軸突生長，提高神經細胞存活率起著極為重要的作用[9-10]。

本文在常規對癥治療的基礎上，應用GM-1聯合CDPC治療中、重度HIE，并與單獨應用CDPC治療相對照，以臨床總有效率、腦CT變化、NABA評分作為客觀指標，結果顯示，治療組臨床療效總有效率93.88%；腦CT結果治療組明顯優于對照組；NABA評分，治療組與對照組在生后2 d內評分無明顯差異，生后7、14、28 d評分治療組明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。結果表明，兩藥合用療效優于單用胞二磷膽堿，且療效確切，未見明顯不良反應。

綜上所述，GM-1與CDPC合用可發揮協同作用，促進受損神經細胞功能修復，逆轉腦缺氧缺血后神經功能障礙，顯著提高腦機能，可明顯改善中重度HIE的臨床癥狀，適于臨床推廣。

參考文獻

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[3]韓玉昆，許植之，虞人杰.新生兒缺氧缺血性腦病[M].北京：人民衛生出版社，2000：57-65，194-198.

[4]中華醫學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準[J].中華兒科雜志，2005，7（2）：97-98.

[5]崔嚴存，劉翠青.新生兒缺氧缺血性腦病研究新進展[J].河北醫藥，2012，34（8）：1237-1239.

[6] 母得志，李熙鴻. 新生兒缺氧缺血性腦病的病理及診斷治療[J].臨床兒科雜志，2009，27（4）：398-400.

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[9] Celitk C， Aeunas B， Oner N， et al. Neuron speeific enolase as a marker of the severtity and outcome of hypoxie ischemiee neephalophathy[J].Brain Der ，2004，26（6）：398-402.

[10]陸亞東，李勇. 單唾液酸四已糖神經節苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病44例臨床觀察[J].南通大學學報：醫學報，2007，27（4）：296-298.

（收稿日期：2014-01-06） （本文編輯：陳丹云）endprint