血栓心脈寧對β-淀粉樣蛋白致大鼠老年性癡呆的治療作用

方圣博,謝湘林,劉 蕾,杜 冰,劉宏雁

(吉林大學藥學院藥理學教研室,吉林長春 130021)

血栓心脈寧對β-淀粉樣蛋白致大鼠老年性癡呆的治療作用

方圣博,謝湘林,劉 蕾,杜 冰,劉宏雁

(吉林大學藥學院藥理學教研室,吉林長春 130021)

目的:觀察血栓心脈寧對β-淀粉樣蛋白(Aβ)致老年性癡呆(AD)大鼠行為學及大腦皮層和海馬組織結構的影響,探討血栓心脈寧對大鼠AD的治療作用。方法:選取100只雄性Wistar大鼠,按體質量將大鼠隨機分為假手術組、模型組、陽性藥組(鹽酸多奈哌齊,1.75 mg·kg－1)和血栓心脈寧1.1、2.2 g·kg－1劑量組。連續灌胃給藥15 d。大鼠海馬定位注射Aβ建立大鼠AD模型。進行Morris水迷宮試驗、避暗及病理學實驗。結果:水迷宮試驗,與模型組比較,血栓心脈寧1.1 g·kg－1劑量組大鼠第2、4和5天到達平臺的潛伏期和游程明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01);血栓心脈寧2.2 g·kg－1劑量組大鼠第3～6天到達平臺的潛伏期縮短(P＜0.05或P＜0.01),第3～5天到達平臺的游程明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01);第7天血栓心脈寧各劑量組大鼠在90 s內經過平臺的次數、平臺停留時間、平臺區停留距離、有效區停留時間、有效區停留距離、平臺停留時間/總時間、平臺停留距離/總路程和有效區停留時間/總時間均明顯增加(P＜0.05或P＜0.01)。避暗實驗中,與模型組比較,血栓心脈寧各劑量組大鼠第2天的錯誤潛伏期及錯誤次數無顯著差異(P＞0.05)。病理學觀察,血栓心脈寧各劑量組大鼠與模型組比較其病理學表現無明顯差異,大腦皮層神經細胞有變性、壞死;海馬神經細胞數少,層次不清楚,可見變性、壞死細胞。結論:血栓心脈寧可改善AD大鼠的學習記憶功能,但對其病理學病變無明顯改善作用。

血栓心脈寧;老年性癡呆;β-淀粉樣蛋白;大鼠,Wistar

血栓心脈寧的主要成分是丹參、川芎、毛冬青、水蛭、槐花、麝香、冰片、牛黃、人參莖葉皂苷和蟾酥等,因其具有開竅醒神、活血化瘀功效而廣泛應用于心腦血管疾病的治療[1]。老年性癡呆又稱為阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD),是一種不可逆的神經退行性疾病,主要表現為學習記憶障礙[2]。血栓心脈寧對AD是否有治療作用,國內文獻尚未見報道。大量研究[3-5]表明:血栓心脈寧具有很好的抗自由基氧化損傷、降低丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)水平、改善循環和抑制血栓形成等作用,這些作用機制與AD的發病機制有部分關聯[6]。認知功能障礙和學習記憶能力下降是AD最主要的表現。本實驗通過行為學(水迷宮、避暗)和病理學實驗觀察血栓心脈寧對AD大鼠的治療作用,為其臨床應用提供實驗依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物、主要藥品和儀器100只清潔級Wistar雄性大鼠,體質量300～350 g,合格證號: SCXK-(吉)2007-0003,由吉林大學實驗動物中心提供。血栓心脈寧(吉林華康藥業股份有限公司提供,批號:110901),鹽酸多奈哌齊(西安海欣制藥有限公司,批號:111212A),β-淀粉樣蛋白25-35(amyloidβprotein 25-35,Aβ25-35)(美國Sigma公司,批號:20110929)。Morris水迷宮及避暗裝置(成都泰盟科技有限公司產品),單臂腦立體定位儀(深圳市瑞沃德生命科技有限公司,型號68001)。

1.2 實驗方法在手術前隨機選取假手術組15只大鼠,再按文獻[7]制備大鼠AD模型。將腹腔注射10%水合氯醛(0.3 m L·100 g－1)的麻醉大鼠固定于立體定位儀上,頭頂皮膚做正中豎切口,暴露頂骨。海馬區定位坐標:前囟后3.5 mm,中線外側2.0 mm,硬腦膜下2.7 mm。每側用微量注射器分別注入5μL(10μL)聚集肽的Aβ25-35,5 min內注完,注射后留針5 min,以免拔針時藥物溢出。假手術組手術方法相同,注射同體積的生理鹽水。術后14 d將AD大鼠按體質量隨機分為模型組、陽性藥組(鹽酸多奈哌齊,1.75 mg·kg－1)、血栓心脈寧1.1和2.2 g·kg－1劑量組,每組10只。連續灌胃給藥(每日1次),15 d后進行水迷宮試驗,實驗期間繼續給藥。由于感染等原因,動物有死亡,各組大鼠例數不一致。水迷宮試驗連續7 d,前6 d在1、2、3、4象限4個不同的入水點測定大鼠到達平臺的潛伏期、游程、朝向角及平均速度;第7天撤掉平臺,測定大鼠在90 s內經過平臺次數、經過有效區次數、平臺停留時間、平臺區停留距離、有效區停留時間、有效區停留距離、平臺停留時間/總時間、平臺停留距離/總路程、有效區停留時間/總時間和有效區停留距離/總路程。水迷宮試驗結束后,進行避暗實驗,記錄大鼠第2天進入暗箱潛伏期和大鼠被電擊的次數(即錯誤次數)。行為學測定后,快速取鼠腦,10%甲醛固定,常規制備組織病理切片,觀察其大腦皮層和海馬組織的病理學變化。

1.3 統計學分析采用SPSS 18.0軟件包進行統計處理。Morris水迷宮試驗第1～6天大鼠到達平臺潛伏期、游程、朝向角及平均速度,第7天大鼠在90 s內經過平臺次數、經過有效區次數、平臺停留時間、平臺區的停留距離、有效區的停留時間、有效區的停留距離、平臺停留時間/總時間、平臺停留距離/總路程、有效區停留時間/總時間和有效區停留距離/總路程,避暗實驗大鼠第2天進入暗箱潛伏期和錯誤次數均以±s表示,組間比較采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 各組大鼠Morris水迷宮試驗與假手術組比較,模型組大鼠第1～6天到達平臺的潛伏期明顯延長(P＜0.05或P＜0.01),見表1;第2～5天到達平臺的游程明顯延長(P＜0.05或P＜0.01),見表2;第1～6天的朝向角及游泳速度均無明顯變化(P＞0.05),見表3和4;第7天血栓心脈寧1.1和2.2 g·kg－1劑量組大鼠在90 s內經過平臺經過次數、經過有效區次數、平臺停留時間、平臺停留距離、有效區停留時間、有效區停留距離和平臺停留時間/總時間明顯縮短(P＜0.05),見表5。

與模型組比較,陽性藥組大鼠在第5、6天到達平臺的潛伏期明顯縮短(P＜0.05),第1～4天到達平臺潛伏期有縮短的趨勢,但差異無統計學意義(P＞0.05),見表1;第5天到達平臺游程明顯縮短(P＜0.05),第1～4天及第6天達平臺的游程有縮短趨勢,但差異無統計學意義(P＞0.05),見表2;第6天的朝向角明顯降低(P＜0.05),見表3;第1～6天的游泳速度無明顯變化,見表4; 第7天陽性藥組大鼠90 s內在有效區停留時間明顯延長(P＜0.05),經過平臺次數、平臺停留時間、平臺停留距離、有效區停留距離、平臺停留時間/總時間、平臺停留距離/總路程、有效區停留時間/總時間、有效區停留距離/總路程均有增加的趨勢,但差異均無統計學意義(P＞0.05);經過有效區次數無明顯變化(P＞0.05),見表5。與模型組比較,血栓心脈寧1.1 g·kg－1劑量組大鼠第2、4 和5天到達平臺的潛伏期和游程均明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01),第3及6天有降低的趨勢,但差異無統計學意義(P＞0.05),見表1和2;第1～6天游泳速度及朝向角無明顯變化(P＞0.05),見表3和4。與模型組比較,血栓心脈寧2.2 g·kg－1劑量組大鼠第3～6天到達平臺潛伏期明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01),第2天有降低的趨勢,但差異無統計學意義(P＞0.05),見表1; 第3～5天到達平臺游程明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01),第2及6天有縮短的趨勢,但差異無統計學意義(P＞0.05),見表2;第1～6天游泳速度及朝向角無明顯變化,見表3和4。第7天血栓心脈寧1.1和2.2 g·kg－1劑量組大鼠在90 s內經過平臺次數、平臺停留時間、平臺停留距離、有效區停留時間、有效區停留距離、平臺停留時間/總時間、平臺停留距離/總路程、有效區停留時間/總時間明顯增加(P＜0.05或P＜0.01);經過有效區次數、有效區停留距離/總路程無明顯變化(P＞0.05)。見表5。

2.2 各組大鼠避暗實驗與假手術組比較,第2天模型組大鼠錯誤潛伏期明顯縮短(P＜0.05),錯誤次數明顯增加(P＜0.05)。與模型組比較,陽性藥組及血栓心脈寧各劑量組大鼠第2天的錯誤潛伏期及錯誤次數差異無統計學意義(P＞0.05)。見表6。

2.3 各組大鼠病理形態學與假手術組比較,模型組大鼠大腦皮層神經細胞有變性、壞死、噬神經細胞和水腫現象;模型組海馬神經細胞數少,層次不清楚,可見較多的變性、壞死和水腫細胞。與模型組比較,陽性藥組及血栓心脈寧各劑量組大鼠大腦皮層及海馬無明顯變化。見圖1和2(插頁四)。

表1 各組大鼠水迷宮試驗的潛伏期Tab.1 Latency of Morris water maze test of rats in various groups(±s,t/s)

表1 各組大鼠水迷宮試驗的潛伏期Tab.1 Latency of Morris water maze test of rats in various groups(±s,t/s)

?P＜0.05,??P＜0.01 vs sham operation group;△P＜0.05,△△P＜0.01 vs model group.

Group n Latency (t/d) 1 2 3 Sham operation 9 42.26±17.01 13.33±4.55 11.76±3.15 Model 9 62.53±22.68?33.71±14.44??34.75±31.94?Positive drug 9 49.16±24.82 30.27±22.18 18.36±16.21 1.1 g·kg－1XSXMN 8 46.58±11.75 17.14±6.79△△13.15±5.74 2.2 g·kg－1XSXMN 10 56.59±17.60 25.01±16.37 12.94±4.55△Group n Latency (t/d) 4 5 6 Sham operation 9 6.93±1.99 7.40±1.85 7.37±1.99 Model 9 15.97±6.68??14.89±5.24??11.82±5.77?Positive drug 9 11.59±5.14 9.09±4.07△7.10±2.47△1.1 g·kg－1XSXMN 8 9.01±3.59△8.29±3.48△8.05±2.52 2.2 g·kg－1XSXMN 10 7.76±2.17△△8.92±2.05△△6.85±2.37△

表2 各組大鼠Morris水迷宮試驗的游程Tab.2 Swimming distances of Morris water maze test of rats in various groups(±s,l/cm)

表2 各組大鼠Morris水迷宮試驗的游程Tab.2 Swimming distances of Morris water maze test of rats in various groups(±s,l/cm)

?P＜0.05,??P＜0.01 vs sham operation group;△P＜0.05,△△P＜0.01 vs model group.

Group n Swimming distance (t/d) 1 2 3 Sham operation 9 1 090.63±462.58 406.88±126.37 336.27±61.40 Model 9 1 274.50±387.52 804.80±301.27??688.72±481.93?Positive drug 9 1 007.85±352.08 699.00±389.30 437.59±258.83 1.1 g·kg－1XSXMN 8 1 096.84±239.33 491.90±179.35△375.61±156.79 2.2 g·kg－1XSXMN 10 1 178.16±342.63 609.05±203.77 330.04±88.71△Group n Swimming distance (t/d) 4 5 6 Sham operation 9 211.39±75.62 236.94±84.59 233.62±41.75 Model 9 409.63±132.60??387.08±119.91??398.30±284.01 Positive drug 9 309.86±123.14 255.66±90.05△216.01±92.59 1.1 g·kg－1XSXMN 8 236.23±104.40△250.43±90.71△222.75±52.37 2.2 g·kg－1XSXMN 10 250.28±78.92△△258.75±80.81△231.39±55.71

表3 各組大鼠水迷宮試驗的朝向角Tab.3 Starting angles of Morris water maze test of rats in various groups(±s,θ/°)

表3 各組大鼠水迷宮試驗的朝向角Tab.3 Starting angles of Morris water maze test of rats in various groups(±s,θ/°)

?P＜0.05 vs model group.

Group n Starting angle (t/d) 1 2 3 Sham operation 9 20.90±9.13 37.03±18.68 48.24±28.60 Model 9 29.81±19.58 38.68±26.49 46.86±20.17 Positive drug 9 26.65±13.53 38.80±20.50 33.33±18.53 1.1 g·kg－1XSXMN 8 24.31±19.35 37.40±19.49 32.88±16.54 2.2 g·kg－1XSXMN 10 28.62±18.20 26.50±16.80 54.82±24.05 Group n Starting angle (t/d) 4 5 6 Sham operation 9 57.24±23.40 42.55±7.22 49.22±24.43 Model 9 62.73±22.95 58.62±15.73 55.09±14.00 Positive drug 9 50.56±26.84 62.19±21.19 37.99±18.31?1.1 g·kg－1XSXMN 8 54.74±13.86 40.25±27.05 49.00±22.40 2.2 g·kg－1XSXMN 10 44.08±22.95 46.86±21.67 44.22±32.52

表4 各組大鼠水迷宮試驗的平均速度Tab.4 Average speeds of Morris water maze test of rats in various groups[±s,v/(cm·s－1)]

表4 各組大鼠水迷宮試驗的平均速度Tab.4 Average speeds of Morris water maze test of rats in various groups[±s,v/(cm·s－1)]

Group n Average speed (t/d) 1 2 3 Sham operation 9 29.82±4.64 32.27±4.54 31.38±7.72 Model 9 21.83±3.83 27.99±4.18 27.34±4.82 Positive drug 9 26.49±6.74 29.76±7.61 34.24±11.28 1.1 g·kg－1XSXMN 8 25.33±4.49 31.82±5.66 35.70±11.64 2.2 g·kg－1XSXMN 10 22.73±4.92 32.65±9.33 25.91±7.34 Group n Average speed (t/d) 4 5 6 Sham operation 9 29.57±6.75 33.48±7.73 35.02±9.67 Model 9 27.36±4.81 27.35±6.05 28.33±4.97 Positive drug 9 27.75±4.31 58.62±10.91 30.80±5.00 1.1 g·kg－1XSXMN 8 26.60±5.58 33.66±15.73 29.90±9.30 2.2 g·kg－1XSXMN 10 34.86±9.86 29.30±6.06 39.73±14.93

表5 各組大鼠水迷宮試驗第7天的各項指標Tab.5 Each index of Morris water maze test of rats on the 7th day in various groups(±s)

表5 各組大鼠水迷宮試驗第7天的各項指標Tab.5 Each index of Morris water maze test of rats on the 7th day in various groups(±s)

?P＜0.05,??P＜0.01 vs sham operation group;△P＜0.05,△△P＜0.01 vs model group.

Group n Times of passing platform Times of passing effective area Distance of staying on platform(l/cm) Duration of staying on platform(t/s) Distance of staying in effective area(l/cm) Sham operation 9 5.78±1.86 6.80±82.89 88.21±37.41 2.95±1.34 684.92±153.36 Model 9 3.33±2.00?4.33±2.12?50.25±30.24?1.76±0.96?446.59±240.27?Positive drug 9 5.78±2.91 4.00±2.12 84.83±59.31 3.88±3.07 604.20±125.06 1.1 g·kg－1XSXMN 8 6.00±2.00△5.25±2.49 91.28±31.79△3.77±1.43△△658.08±151.51△2.2 g·kg－1XSXMN 10 5.00±1.25△5.80±2.25 78.62±12.04△3.35±0.82△△595.80±175.16△Group n Duration of staying in effective area(t/s) Duration of staying on platform/Total time Duration of staying in effective area/Total time Distance of staying in effective area/Total distance Distance of staying on platform/Total distance Sham operation 9 25.19±7.30 0.03±0.02 0.28±0.08 0.29±0.05 0.04±0.02 Model 9 16.45±6.83?0.02±0.01?0.20±0.10 0.23±0.10 0.03±0.01 Positive drug 9 25.77±7.30△0.04±0.03 0.29±0.08 0.30±0.07 0.04±0.03 1.1 g·kg－1XSXMN 8 27.31±6.18△△0.04±0.02△△0.30±0.07△0.31±0.07 0.04±0.02△2.2 g·kg－1XSXMN 10 25.22±5.92△0.03±0.01△0.28±0.06△0.28±0.10 0.04±0.01△

表6 各組大鼠避暗實驗結果Tab.6 Results of dark avoidance task of rats in various groups(±s)

表6 各組大鼠避暗實驗結果Tab.6 Results of dark avoidance task of rats in various groups(±s)

?P＜0.05 vs sham operation group.

Group n Latency(t/s)Error times Sham operation 9 272.55±32.98 0.55±0.53 Model 9 173.67±120.31?2.44±2.45?Positive drug 9 211.78±114.40 1.11±1.05 1.1 g·kg－1XSXMN 8 221.00±115.45 3.38±4.21 2.2 g·kg－1XSXMN 10 182.40±115.47 2.10±2.61

3 討論

Morris水迷宮是用來測查動物空間學習記憶能力的主要方法,其實驗原理是收集與空間定位有關的視覺信息,然后對信息進行整理、記憶、加固和提取,使大鼠找到水下隱藏的平臺而從水中逃脫[8]。Morris水迷宮測試程序可分為定位航行實驗和空間探索實驗[9],定位航行實驗考察動物的學習能力;空間探索實驗主要考察動物的空間記憶能力。本研究結果顯示:與模型組比較,血栓心脈寧各劑量組大鼠在前6 d定位航行實驗中,到達平臺潛伏期和游程有不同程度的縮短,第7天空間探索實驗中測試的多項指標亦顯著提高,提示血栓心脈寧可改善AD大鼠空間學習記憶能力,其改善作用可能與丹參、川芎和人參等組分相互作用有關。

避暗實驗是利用嚙齒類動物趨暗避明的生理習性設計的,可反映動物被動回避能力。本研究避暗實驗結果顯示:與模型組比較,血栓心脈寧各劑量組大鼠第2天的錯誤潛伏期及錯誤次數無顯著差異,提示血栓心脈寧對AD大鼠的被動回避能力無明顯改善作用。本研究中光鏡下病理學觀察顯示:與模型組比較,血栓心脈寧各劑量組大鼠皮層和海馬組織結構無明顯改善。

學習記憶能力下降,特別是空間學習記憶能力的降低,嚴重影響了AD患者的生存質量,給家庭和社會帶來巨大的負擔。本研究證實血栓心脈寧對AD大鼠的空間學習記憶能力有明顯改善作用,如能應用于AD患者,可增強患者的方向感和位置感,具有重大意義。

AD發病機制主要包括Aβ毒性學說、Tau蛋白、炎癥機制、中樞膽堿能損傷、自由基與氧化應激學說、鈣穩態失調、脂質代謝異常、線粒體功能紊亂和血管因素等[10-13]。其中Aβ毒性學說占有非常重要的地位。Aβ具有神經毒性作用,可引起神經細胞鈣紊亂和炎癥反應,誘導神經細胞產生氧自由基,改變細胞膜的離子通道、形成Aβ通道,影響能量代謝,增強氧化應激敏感性而加重腦組織損傷[14-16],各個環節相互影響,特別是Aβ與氧化應激呈正反饋作用。有研究[17-19]顯示:血栓心脈寧能降低MDA和LPO水平,升高SOD及GSH-Px活性,減輕自由基的氧化損傷。本研究通過行為學實驗證實血栓心脈寧可改善AD大鼠的空間學習記憶能力,對AD有治療作用,其作用機制可能與其提高抗自由基相關酶和減少自由基氧化損傷有關,血栓心脈寧對AD治療作用的確切機制有待于進一步探討。

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Therapeutic effect of XueShuanXin MaiNing on rats with Alzheimer’s disease induced byβamyloid protein

FANG Sheng-bo,XIE Xiang-lin,LIU Lei,DU Bing,LIU Hong-yan
(Department of Pharmacology,School of Pharmacy,Jilin University,Changchun 130021,China)

ObjectiveTo observe the influence of XueShuan Xin MaiNing(XSXMN)in the behavior and structures of cerebral cortex and hippocampus of the rats withβamyloid protein(Aβ)-induced Alzheimer’s disease(AD),and to explore its therapeutic effects on the rat AD.Methods100 male Wistar rats were selected.According to weight, the rats were randomly divided into sham operation group,model group,positive drug group(donepezil hydrochloride,1.75 mg·kg－1),XSXMN 1.1 g·kg－1group and XSXMN 2.2 g·kg－1group.The rat AD models were made by injecting Aβinto hippocampus.After oral administration for 15 d,Morris water maze test, dark avoidance task and pathology test were performed.ResultsIn Morris water maze test,compared with model group,the latency and swimming distance to platform of the rats in XSXMN 1.1 g·kg－1group were decreased on the 2nd,4th and 5th day(P＜0.05 or P＜0.01);in XSXMN 2.2 g·kg－1group,the latency to platform of the rats were decreased from the 3nd to 6th day(P＜0.05 or P＜0.01),the swimming distances to platform of the rats were decreased from the 3rd to 5th day(P＜0.05 or P＜0.01).On the 7th day,in XSXMN groups,the times ofpassing platform,time of staying on platform,distance of staying on platform,time of staying in effective area, distance of staying in effective area,time of staying on platform/total time,distance of staying on platform/total distance,time of staying on platform/total time were all increased significantly(P＜0.05 or P＜0.01)within 90 s.In dark avoidance task,compared with model group,the error latency and the error times of the rats in XSXMN groups had no obvious change on the 2nd day.The pathological results showed that there were degeneration nerve cells and necrosis nerve cells in the rat cerebral cortex in XSXMN groups,while in the rat hippocampus there were less number of nerve cells with obscure cell layer and many degeneration and necrosis cells were found;compared with model group,there was no obvious improvement.ConclusionXSXMN can improve the learning and memory function of the AD rats.

XueShuanXin MaiNing;Alzheimer’s disease;amyloidβ-protein;rats,Wistar

R749.16

A

2013-06-24

吉林省中醫藥管理局科研基金資助課題(2010-115)

方圣博(1988－),女,吉林省吉林市人,在讀醫學碩士,主要從事中樞藥理學實驗研究。

劉宏雁(Tel:0431-85619705,E-mail:hongyl＠jlu.edu.cn)

1671-587Ⅹ(2014)05-0985-06

10.13481/j.1671-587x.20140516